Версия для печати (pdf)

B I O M E D I C A L T H E R M O L O G Y
Температура и кровоток при раке молочной железы, при естественном развитии и после радиотерапии

1982

Автор:

Michel Gautherie

Biomedical Thermology, pages 21 - 64, 1982

ВВЕДЕНИЕ

Методы, традиционно используемые для клинических исследований молочной железы, дают информацию, в основном, о морфологии и структуре, включая макроскопические данные (пальпация, маммография, эхография), и микроскопические данные (цитология, гистология). Напротив, тепловые же методы, одним из которых является кожная термография, использующая инфракрасные сканеры или жидкокристаллические пленки, предоставляют информацию о термофизиологии. Температура кожи молочной железы отражает метаболизм и васкуляризацию подкожных тканей. Поэтому она может значительно изменяться в результате физиологических процессов (например, во время менструального цикла или беременности), или при возникновении патологии. Так как раковые опухоли очень различаются не только по гистологическим признакам, но и по своим физиологическим свойствам (например, время удвоения опухоли в молочной железе варьируется от 50 до 700 дней) было бы недопустимой ошибкой игнорировать термодинамику, которая зависит от временных параметров рака.

Мы начали исследования тепловой динамики 16 лет назад. Исследования проводились в нашей лаборатории в тесном сотрудничестве с онкологическими центрами. Основываясь на клинических данных о 85000 пациентах, ежегодно проводились статистические исследования для установления взаимосвязи между тепловыми аномалиями и физиологическими процессами, данными рентгена и гистологическими данными о заболеваниях молочных желез, особенно рака. В первую очередь были установлены точные термобиологическаие симптомы, для того чтобы врач мог выполнить объективный анализ и классификацию термограм, и впоследствии оценить вероятность рака. Также были намечены дальнейшие шаги изучения тепловидения: раннее обнаружение быстрорастущих опухолей, выявление женщин, входящих в группу риска по раку молочной железы, предтерапевтический прогноз, позволяющий назначить индивидуальное лечение женщинам с новообразованиями, подающимися лечению и после терапевтический контроль за пациентами с раком молочной железы, позволяющий раннее обнаружение возможного рецидива после лучевой терапии или раннее обнаружение рака у женщин, включенных в группу риска [1,2].

Также было проведено большое количество физических, биологических и клинических исследований, для того чтобы изучить тепловые и васкулярные изменения, которые появляются по мере роста рака молочной железы. Также изучалась теплопередача в молочной железы и тепловые свойства тканей молочных желез с использованием различных аналоговых моделей, тонко-игольной термометрии и измерением тепловых потоков. Дальнейшие исследования были посвящены анализу распределения температуры и потока крови вокруг и в самой опухоли при различных клинических и других условиях, особенно при естественном росте опухоли и после лучевой терапии. Настоящая статья представляет собой результаты этих исследований.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Диагностика, лечение, контроль пациентов с раком молочной железы

Было обследовано примерно 85000 пациентов в трех маммологических центрах в Страсбурге, Франция*, первая термограмма была зафиксирована 19 августа 1965 года.

В рамках программы массовые скрининговые исследования среди женщин, не имеющих каких-либо симптомов, не проводились. В основном у женщин были различные симптомы. Большинство пациенток консультировались по поводу мастодинии, новообразований, обнаруженных при самообследовании, канцерофобии или, имеющие случаи рака среди близких родственников. При первом посещении врача были записаны жалобы и история болезни. Все женщины далее проходили термографию, маммографию и клиническое обследование. Некоторые женщины проходили дополнительные исследования, такие как эхотомография и аспираторная биопсия, предоставляющая цитологические данные.

Пациенты с доброкачественными заболеваниями или, у которых патология была обнаружена только одним из методов: клиническим, термографическом или маммографией, - прошли повторные обследования через различные промежутки времени. Пациенты, у которых был обнаружен рак молочной железы (6600 пациентов), прошли лечение в следующей последовательности: операция, лучевая терапия, химиотерапия. После лечения эти пациенты проходили контрольные обследования у хирурга, специалиста по лучевой терапии и химиотерапии.

Из пациенток с раком молочной железы было отобрано несколько женщин для дальнейшего обследования в соответствии с серьезными моральными и техническими критериями.

Эти исследования заключались в инвазивном измерении температуры опухоли in situ. Исследования были трех видов в зависимости от особенностей пациентов.

1.  В первой группе пациентам (236) измерялась опухолевая или предопухолевая температура только один раз в небольшой период времени после того, как был поставлен диагноз и до начала лечения.

2.  Во вторую группу вошли пациенты (128 человек), которые либо отказались от лечения, или, которым лечение было противопоказано (например, из-за сердечно-сосудистых заболеваний). Этим пациентам температура измерялась несколько раз в течение непродолжительного периода времени.

3.  В третью группу вошли пациенты (54 человека), которым была выполнена только лучевая терапия. Измерения выполнялись до начала лечения, а также спустя продолжительное время после лечения.

Все пациенты, входящие в эти три группы, имели относительно небольшие опухоли класса Т0, Т1, Т2 (международная классификация TNM), размером
от 0,6 до 4,1 см.

Отображение температуры кожи молочной железы

Анализ распределения кожной температуры молочной железы выполнялся с помощью инфракрасного сканера, снабженного индий-антимонидными фотоэлектрическими ячейками или с помощью тонких листов микрокапсулированных жидких кристаллов. Обе системы были точно откалиброваны с помощью внешних источников излучения и с помощью спектроскопической оценки взаимосвязей между температурой и цветом, соответственно. Также контролировались условия окружающей среды, особенно температура в комнате (21 ± 1°C) и исключение сквозняков. Пациенты адоптировались к комнатной температуре в течение 10 минут, для того чтобы определить температурную разницу между естественно охлажденными областями кожи и возможной патологией. В основном пациентки обследовались в положении сидя. В некоторых случаях обследование проходило лежа на спине, например, если молочная железа была очень большого размера, для того чтобы упростить обследование нижних квадрантов. Эти условия основывались на фундаментальных физических и физиологических законах.

Исследование термограм включало в себя два этапа: а) качественный анализ теплового поля, особенно, термо-кровеносного распределения, при необходимости были сделаны изображения особенно интересующих областей; б) количественный анализ уровня температуры, особенно, разницей между значением в области локального повышения температуры и рядом других значений (температура в симметричной точке на другой молочной железе, средняя температура в обследуемой молочной железе). Необходимо отметить, что в настоящий момент можно выполнить высококачественный анализ термограм не только благодаря техническому прогрессу, но также и достаточным знаниям о температурном распределении в здоровой и больной молочной железе [1].

Инвазивное измерение внутренней температуры молочной железы и кровотока

Для того чтобы точно определить локальное изменение температуры в тканях молочной железы необходимо произвести инвазивные измерения с помощью вводимого датчика соответствующего необходимым требованиям (тонкая игла). С точки зрения медицинской этики подобные измерения могут проводиться только при определенных клинических условиях, включая согласие пациента и при отсутствии риска необратимого повреждения тканей. Кроме этого существуют методологические ограничения, обусловленные существующими датчиками (максимальная длина - 6,5 см, относительная хрупкость) и исследуемыми опухолями (опухоль с достаточно четкими границам, для того чтобы можно было бы точно определить ее размер, см. ниже). Это и является причиной того, что в период с 1969 по 1981 мы провели исследования только среди 247 женщин, т.е. 3,7% от всех 6600 пациенток, у которых был обнаружен рак молочной железы.

Может возникнуть вопрос о возможных неблагоприятных последствиях, которые могли возникнуть в результате введения датчика, особенно, его влияние на рост рака и на распределение температуры в молочной железе. Надо отметить, что ни разу не было зафиксировано фактов локального распространения раковых клеток при инвазивном измерении температуры. Это было подтверждено гистологическими исследованиями, выполненными сразу же после подобных измерений, проведенных на мышах с раком молочной железы. Также надо отметить, что большинству пациенток, принявших участие в исследованиях, была выполнена операция по удалению опухоли или мастэктомия. Что же касается точности измерения, подобные эксперименты, проведенные на фантомах, показали, что локальная температура и тепловой поток не нарушаются датчиком в пределах требований к пространственному и тепловому разрешению, возможно, в силу достаточно низкой теплоемкости иглы.

Измерения выполнялись с помощью стерильного тонкоигольного термоэлектрического датчика диаметром 0,8 мм, позволяющего оценивать локальную температуру и теплопроводность. Используемые принципы и оборудование были описаны в нашей предыдущей статье [3]. После проведения кожной анестезии одни датчик вводился с опухоль, а другой в симметричную точку на здоровой молочной железе. Для того чтобы проконтролировать, что игла прошла через центр опухоли, использовался рентген. На каждой железе температура измерялась с интервалом в 5 мм, начиная с максимальной глубины, соответствующей длине иглы 6,5 см. необходимо отметить, что несмотря на некоторые технические трудности, эти исследования безболезненные, безвредные и большинство пациентов не имело возражений против их проведения.

Оценка удельного тепловыделения раковой опухоли

Несколько лет назад некоторые авторы предлагали математическую модель теплопередачи в молочной железе с раковой опухолью [3,4]. Эти модели были проверены на фантомах [5], и использовались для компьютерных расчетов тепловыделения в опухоли, учитывая морфологические и тепловых данные опухоли [3,6]. Однако эти модели допускали множество упрощений и не давали возможность учесть важные явления, особенно, гиперваскуляризацию вокруг опухоли и теплоциркуляцию в увеличенных сосудах.

В этих целях за последнее время были разработаны усовершенствованные модели, которые позволяют моделирование ближе к термофизиопатологическим факторам, особенно, математическая модель разработанная Джейн [7] и реоэлектрическая модель Гирайрдея [8]. Более поздние предложения рассматривали преимущества моделирования с учетом более сложных параметров теплопередачи, соответствующих реальным клиническим условиям, которые и были нами использованы. Эта модель основывалась на аналогии между математическими законами сохранения электрической и тепловой энергии в устойчивой (закрытой) системе. Она главным образом состояла из полусферической ванны со следующими характеристиками (Рис.1)

а) специальный электролитический наполнитель (электропроводность эквивалентна теплопроводности тканей молочной железы);

б) несколько небольших электродов, распределенных над внутренней поверхностью ванны, (моделирование теплообмена между поверхность молочной железы и внешней средой);

в) металлические объекты различной формы и размера, включая сферы (моделирование морфологических особенностей опухоли);

г) электрические сопротивления различной геометрической конфигурации (моделирование больших сосудов или областей с повышенным кровотоком)

.

Рис. 1 Реоэлектрическая модель теплопередачи в молочной железе с раковой опухолью,

а. Модель опухоли;

б. Полусферическая модель молочной железы.

С использованием этой модели были построены различные диаграммы для того, чтобы исследовать взаимосвязь между различными геометрическими и тепловыми параметрами при распространении тепла от опухоли в окружающие ткани. Например, график на рисунке 2 дает возможность напрямую оценить удельное тепловыделение раковых тканей, используя данные, полученные при обследовании пациента. С клинической точки зрения, стоит отметить, что тепловыделение может быть рассчитано сразу же после инвазивного измерения температуры внутри молочной железы. Предыдущие же модели требовали некоторого времени для проведения расчетов.

 

Рис. 2. Реоэлектрическое моделирование теплопередачи в молочной железе с раковой опухолью. Экспериментальная кривая, отображающая удельное тепловыделение опухоли (q*) по сравнению с гипертермией вокруг опухоли. (DТ - разница между температурой на периферии молочной железы и температурой в симметричной точке на здоровой молочной железе), число Био (В) и диаметр опухоли (D_Т). Эти кривые, вручную подогнанные к аналогичной модели теплопередачи (рис.1), дают возможность оценить q*, определив геометрические параметры с помощью маммографии (s, D_Т, and D_В), а также тепловые параметры (DT и l_е). q* не зависит от глубины расположения опухоли, что связано с интервалом изменения l_{е ­}и D_В. Можно допустить, что коэффициент h не изменяется и равен 1x10^-3 Ватт/см/°C при некоторых неизменных условиях (комн. температура 21± 1°C, исключены сквозняки).

РЕЗУЛЬТАТЫ И КОММЕНТАРИИ

Температура и кровоток при естественном росте опухоли

Впервые температура в молочной железе была измерена Лаусоном и Гастоном, которые обнаружили, что все раковые опухоли в молочной железе имеют температуру выше, чем температура артериальной крови в опухоли при отсасывании из нее венозной крови. Подобные же стабильные данные были получены при исследовании рака желудка, кишечника и прямой кишки. Мы получили подобные результаты при проведении операций на молочной железе в связи с раковой опухолью (Рис. 3). Это явление характерно не только для рака, но для всех тканей с повышенной метаболипри нормальных условиях, венозные сосуды в почках горячее артериальных.

Рис. 3. Температура опухоли и температура крови в карциноме молочной железы. Пример измерений температуры опухоли и температуры венозной и артериальной крови, измеренной при операции (мастектомия) по поводу раковой опухоли, при различной локализации. Измерения проводились с помощью термометрического тонко-игольного датчика, пять раз для каждой температуры (вертикальный сегмент показывает стандартное отклонение от среднего значения). Во всех случаях температура опухоли была значительно выше температуры крови, и венозная кровь была горячее артериальной.

По результатам этих исследований рак можно рассматривать как источник тепла по отношению к окружающим тканям в результате повышенного метаболизма. Однако оценить энергетический баланс роста рака, исчисляемый количеством тепла, далеко не просто из-за сложности биохимических реакций, а также их разновидностей в зависимости от различных типов рака.

Теплопередача в молочной железе. Для описания тепловой кинетики в молочной железе с раковой опухолью можно начать с данных, описанных выше. Распределение температуры и кровоток в молочной железе с раковой опухолью, особенно, рядом с опухолью, определяется двумя факторами: переходом тепла от опухоли в окружающие ткани и васкулярными реакциями.

Теплопередача происходит в результате проводимости тканей, а также благодаря кровообращению. Однако с физиологической точки зрения, необходимо разделить следующих два процесса (Рис. 4) :

1) «эффективная» проводимость, включая проводимость в физическом смысле (закон Фурье) и конвекция по капиллярным сосудам, при допущении, что они имеют изотропное распределение (см. выше);

2) конвекция по достаточно большим сосудам, особенно венам, в соответствии с законом Ньютона.

Рис. 4. Термокинетика молочной железы. Тепловыделение при метаболизме опухоли переходит в соседние ткани, особенно, в сторону кожи следующими способами: 1) благодаря проводимости и капиллярной конвекции согласно закону Фурье (количество перемещенного тепла является функцией от теплопроводности (l­_е), которая зависит от типа тканей молочной железы: железистая, фиброзная, жировая); 2) благодаря конвекции через большие сосуды согласно закону Ньютона (количество перемещенного тепла является функцией от потока крови; Ср, теплоемкости; Р, плотности, v, скорости кровотока). Таким образом, учитывая теплопередачу и васкулярную реакцию, повышение кожной температуры (DТ), в основном, ассоциируется с раком.

Эти два пути передачи тепла могут быть промоделированы и проанализированы с высокой точностью. Необходимо отметить, что максимальная величина теплопередачи конвекционным способом через большие сосуды значительно больше, чем величина теплопередачи, возникающая благодаря проводимости тканей и капиллярной конвекции, приблизительно в 100 раз. Тем не менее, относительный вклад различных процессов зависит от реальной васкуляризации, которая может быть разной в разных молочных железах, особенно при раке. Кроме этого тепло быстрее проходит через протоки, что также было показано при интрамаммарном измерении температуры. Эта анизотропия теплопроводности может объяснить относительную гипертермию сосков, обнаруженную при некоторых видах рака в зависимости от локализации опухоли.

Что касается васкулярной реакции, то истинный механизм до сих пор не установлен. Однако кажется логичным предположить, что это явление происходит в результате локального изменения температуры (метаболическое тепловыделение) и рН баланса (результат кислотных продуктов катаболизма), возникающих при росте опухоли. Анализ биохимических реакций, играющих важную роль при метаболизме раковых клеток, показал, что активность определенных ферментных систем, принимающих участие в производстве вазоактивных веществ, может увеличиваться в зависимости от того, насколько сильно изменилась локальная температура и рН баланс. Необходимо проводить дальнейшие исследования, чтобы определить эти вещества. Некоторые предварительные данные дают возможность предположить, что эндогенные кинины, такие как барадикин, играют важную роль в васкулярных изменениях при малигнизации, однако не было проведено исследований на достаточном количестве пациентов для подтверждения этого факта. Кроме этого некоторые другие вещества, возможно, простагландины, могут принимать участие в этом процессе, а также не должен быть исключен вклад симпатической нервной системы. Исследования по этому важному вопросу могли бы быть полезны и с терапевтической точки зрения, т.к. снижение интенсивности васкулярных реакций, т.е. кровоснабжения, особенно, опухоли, может снизить и скорость роста опухоли.

Это и объясняет, почему изменения кожной температуры, измеряемой с помощью тепловизоров, очень сложный процесс вследствие комбинации различных и независимых метаболических и васкулярных явлений. Поэтому при интерпретации термограм необходимо учитывать тепловой уровень, а также температурное и, особенно, васкулярное распределение [1].

Тепловые характеристики тканей молочной железы. Было проведено несколько серий измерений эффективной теплопроводности (l­_е) здоровых и раковых тканей молочной железы с помощью термоэлектрического тонкоигольного датчика на пациентах, а также на образцах, полученных после операции [6].

Нормальные ткани были разделены на три группы: жировая ткань, фиброзная и железистая, — основываясь на маммографической структуре или макроскопических данных. Ткани, относящиеся к нормальным, были взяты из тканей, оставшихся после операции (удаление доброкачественных новообразований, подкожная мастэктомия). Все результаты представлены на Рис. 5 в виде гистограмм.

Рис. 5. Тепловая характеристика здоровых и раковых тканей молочных желез. Измерения теплопроводности проведены искусственно (на послеоперационных экземплярах) и in vivo (на пациентах) с помощью специальных термоэлектрических тонко-игольных датчиков. Структура тканей оценивалась микроскопической гистологией (послеоперационные экземпляры) и маммографией (in vivo). «Эффективная» теплопроводность l_е, измеренная in vivo включает в себя передачу тепла способом капиллярной конвекции (при допущении изотропного распределения сосудов) и, поэтому отличается от теплопроводности, полученной согласно закону Фурье. На гистограммах дается количество n значений l_е в интервале (Dl_е = 0,1 х 10^-3 Ватт/см/°C); средние значения`l_е и стандартные отклонения t были рассчитаны из текущих статистических данных.

Теплопроводность еще не удаленных тканей намного выше, чем удаленных независимо от гистологического типа. Это логически можно объяснить, учтя методы оценки l_е: в образцах измеряется физическая проводимость в смысле закона Фурье, тогда как на пациентах измеряется «эффективная» проводимость, которая также включает в себя передачу тепла конвекционным способом через капиллярные сосуды. Разница между значением l_е, измеренным непосредственно на пациентах, и сразу после удаления этих тканей представляет функцию капиллярного кровотока при допущении, что анатомическое распределение сосудов и, следовательно, конвекционный тепловой поток имеет изотропное распределение. Взаимосвязь между кровотоком и увеличением теплопроводности была установлена с помощью следующих математических моделей: отклонение кровотока на 150мл/мин на 100г ткани приводит к изменению теплопроводности приблизительно на 0,5х10^-3 Ватт/см/°C [10]. Что касается раковых тканей, то относительно большая разница между теплопроводностью живых и удаленных тканей, вероятно. обуславливается повышенным кровоснабжением опухоли (гипервакуляризация).

При измерении живых тканей теплопроводность раковых тканей была выше здоровых. При этом для здоровых тканей теплопроводность железистых приблизительно вдвое выше жировых тканей. С другой стороны, для удаленных тканей не было замечено значительной разницы. Средняя теплопроводность раковых тканей лежит между теплопроводностью железистых и здоровых фиброзных тканей. Разброс значений l_е, представленный стандартным отклонением, был низкий для здоровых тканей благодаря тщательному распределению по группам в соответствии с гистологической структурой. Он значительно больше для раковых тканей, которые не разделялись по гистологическим признакам, т.к. зачастую невозможно точно определить тип раковой ткани в связи с тем, что они часто стремятся к плеоморфному типу.

Эти исследования оказались очень полезными, т.к. точные значения теплопроводности тканей молочных желез необходимы для моделирования теплопередачи в молочных железах с раковой опухолью с помощью математических и физических моделей. Кроме этого информация об отклонениях l_е при определенных гистологических свойствах и васкулярных условиях дает нам возможность, лучше понять причину изменений температуры кожи, которая исследуется термографией.

Температура и кровоток в молочной железе с раковой опухолью. Были проведены интрамаммарные измерения локальной температуры и теплопроводности среди 236 пациентов с раком молочной железы в соответствии с процедурой, описанной выше [6, 11]. Несмотря на значительную разницу абсолютных значений температуры и теплопроводности, зависящих от характеристик опухоли и молочной железы, почти во всех случаях были сделаны следующие наблюдения (Рис. 6).

а) Температура и теплопроводность, т.е. кровоток значительно выше в молочной железе с раковой опухолью по отношению к здоровой молочной железе. Температура в нормальной молочной железе равномерно увеличивается от кожных до глубинных тканей, тогда как в молочной железе с раковой опухолью температурное распределение имеет колокообразное очертание, которое, вероятно, отражает распространение тепла от опухоли. Теплопроводность в здоровой молочной железе практически постоянна в большинстве случаях за исключением отделов с большими сосудами, однако в молочной железе с раковой опухолью она сильно варьируется в зависимости от типа рака.

б) Повышение температуры и кровотока внутри и вокруг опухоли сильно связано. Это наблюдение хорошо согласуется с основной физиопатологической концепцией: чем больше кровоснабжение тканей, тем больше местный метаболизм и выше локальное тепловыделение [12]. В тех случаях, когда было оценено время удвоения опухоли (см. ниже), при быстро растущих опухолях температура и кровоток увеличивался не только в опухоли, но и далеко за ее пределами. При медленно растущих опухолях изменения температуры и кровообращения были всегда слабыми, иногда они даже не обнаруживались. Все полученные количественные данные хорошо согласуются с предыдущими исследованиями, проведенными Гросом и другими учеными, [13] на артериографических изображениях опухолей молочных желез, которые ясно показали анархические васкулярные изменения, особенно, на периферии опухоли.

Особенно интересные явления были замечены среди следующих групп раковых опухолей.

1.   Быстро растущие инфильтрующие опухоли с гиперваскуляризацией вокруг опухоли (Рис. 7). Температура была сильно повышена на периферии опухоли и в самой опухоли. В других же частях молочной железы она была низкая, даже ниже чем в симметричных точках на здоровой молочной железе (Рис. 7б). Складывается впечатление, что при этом типе опухоли увеличение кровотока в области опухоли происходит за счет его снижения в других областях молочной железы (Рис. 7в).

2.  Раковая опухоль в несколько сантиметров с некрозом (омертвением) в центре (Рис. 8). Теплопроводность по сравнению с кровотоком была очень высокой на периферии опухоли и рядом с ней, в центре же опухоли она была значительно снижена (Рис. 8а), особенно в тех случаях, когда были обнаружены фиброзные или некротические ткани во время последующей гистологии (Рис. 8б). Эти наблюдения соотносятся с концепцией о раковинооброзной форме роста опухолей.

ЦВЕТНЫЕ ИЗОБРАЖЕНИЯ

Рис. 17. Проникающий дольковый рак (Т1N0M0 верхний внутренний квадрант правой молочной железы), 37 лет. Лечение: лучевая терапия (⁶⁰Со); опухолевая доза, 68 grays, TDF = 152. Контроль лечения 7 лет: клиническое, рентгенологическое и термографическое исследования. Долгосрочные результаты: общий регресс опухоли без признаков местного рецидива или метастазов в течение семи лет после окончания лечения. Термографический контроль (инфракрасная термография). (1) До лечения: рак правой молочной железы. Значительная диффузная, васкулярная гипертермия в верхних квадрантах (+2°C по сравнению с симметричной областью на здоровой молочной железе, +3°C по сравнению с другими областями пораженной молочной железы); выраженная гипертермия соска и ареолы (+2°C относительно левой молочной железы); умеренная гипертермия всей молочной железы; явная асимметрия температурного распределения в правой и левой молочных железах; стадия Th IV. Левая молочная железа. Отсутствуют значительные температурные аномалии; стадия Th I. (2) 2 года после лучевой терапии: Общая регрессия онкологической гипертермии, без изменений в левой молочной железы, симметричное распределение температуры без аномалий; стадия Th I.

Рис. 18. Инфильтрирующий, скирозный рак (T2N1M0, верхние внешние квадранты левой молочной железы), 60 лет. Лечение (⁶⁰Со); раковая доза, 76 grays, TDF = 160. Контроль лечения – 4 года. Долгосрочные результаты: местный рецидив через 4 года после окончания лечения, мастэктомия. Термографический контроль: (1) До лечения: Левая молочной железа. Диффузная, значительная гипертермия в верхних квадрантах и в области ареолы (до 4°C по сравнению с симметричной областью на правой молочной железе); общая гипертермия молочной железы (+2°C), сильная асимметрия температурного распределения, стадия Th V. Правая молочная железа. Диффузная, значительная васкулярная гипертермия верхних квадрантов (+3°C по сравнению со средней температурой молочной железы; стадия Th II. (2) 15 месяцев после лечение: явные изменения температурного распределения и небольшое снижение гипертермии левой молочной железы (подозрительная эволюция); изменения термографических очертаний левой молочной железы в результате значительного втягивания молочной железы после лучевой терапии; повышение интенсивности васкулярной гипертермии верхних квадрантов правой молочной железы. (3) 2,5 года после лечения: выраженное возобновление гипертермии и новые изменения термоваскулярного распределения левой молочной железы (означает большую вероятность рецидива, который был подтвержден через полтора года клинически); значительное снижение васкулярной гипертермии правой молочной железы (температурное поле соответствует наблюдениям, сделанным до лечения).

Рис. 8 (а, б). Склерозная опухоль (T3N1M0, верхние наружные квадранты левой молочной железы), 55 лет.

3.  Слизистый рак (рис.9). Было обнаружено, что теплопроводность очень высокая рядом с опухолью, тогда как внутри опухоли она низкая (Рис. 9б). Отсутствие внутриопухолевой гиперваскуляризации отражает специфичную морфологию этого типа рака, который состоит из раковых групп, находящихся в слизи (Рис. 9в), теплопроводность которой приблизительно 3,5 х 10^-3 Ватт/см/°C.

4.  Эдематозный рак с кожной инфильтрацией (Рис. 10). Было установлено, что теплопроводность кожи (выраженное уплотнение видное на маммограмме), (Рис. 10 а) и диффузных отечных областей при таком типе рака относительно низкая. Подобное распределение теплопроводности было причиной того, что наблюдались нестандартные температурные распределения при этом типе рака, в особенности, появление гипотермии на термограммах в областях, соответствующих кожному уплотнению
(Рис. 10с).

Взаимосвязь между термодинамикой и кинетикой опухоли молочной железы. Метаболическое тепловыделение раковых тканей (q*) и время удвоения объема опухоли (ВУ) было определено у 128 пациентов, имеющих относительно небольшие опухоли (размер опухоли на момент диагноза был от 0,7 до 3,8 см) после чего проходил период естественного роста опухоли, затем выполнялась операция. Во время этого периода не менее 3-х раз оценивались местные тепловые и морфологические свойства. Пример представлен на Рис. 11.

Время удвоение оценивалось с помощью маммограмм, выполненных в период естественного роста опухоли при допущении экспоненциального роста. Это допущение может считаться достоверным при размере опухоли не более 3-4 см [14, 15]. Детальные расчеты были приведены ранее [11]. Относительная точность диапазона измерения составляет от 10% до 15%, в зависимости от четкости границ опухоли на маммограмме.

Возникает вопрос о возможности воспроизведения тепловых измерений через несколько недель или месяцев, что достаточно сложно. Для снижения ошибки проводилась частая калибровка инструментов, особенно, флювографа, а также измерения проводились при таких неизменных условиях, как комнатная температура (21± 1°C), время суток (между 14:00 и 17:00), день овуляции (2-6 день после окончания менструации) у женщин, у которых не началась менопауза. Последнее условие очень важно, так как кровоток в молочной железе, т.е. эффективная теплопроводность может сильно изменяться в течение цикла, максимум достигается после овуляции. Кроме этого при первом замере ставились отметки на фотографиях и маммограмах для того, чтобы при повторных измерениях вводить датчик в том же месте, особенно важно направление иглы, проходящей через опухоль.

Были сделаны следующие важные наблюдения: а. для каждого вида рака q* тепловыделение достаточно типично и остается практически неизменным на той стадии, когда опухоль растет экспоненциально, несмотря на изменения гистологических признаков и кровообращения; б. q* связано со временем удвоения согласно гиперболичному закону, т.е. чем быстрее увеличивается опухоль, тем больше выделяется тепла (Рис. 12).

Рис. 12. Скорость роста и удельное тепловыделение опухоли молочной железы. Ясная взаимосвязь между удельным тепловыделением опухоли и временем ее удвоения при гистологических фактах о ее рассеивании, группа из 128 пациентов с раком молочной железы. У всех пациентов рак был обнаружен на достаточно ранней стадии (размер опухоли между 0,6 и 4,1 см при первом обследовании), далее проходил период естественного роста, и проводилась операция.

Необходимо отметить, что эти значения очень варьируются: а) время удвоения опухоли – между 32 и 709 днями, т.е. около одного месяца и двумя годами, соответственно; б) тепловыделение – от 2,5 х 10^-3 до 74 х 10^-3 Ватт/см³. Последнее значение связано с метаболическим тепловыделением здоровых тканей молочной железы (максимальное значение - 12 х 10^-3 Ватт/см³ для железистых тканей) или с нормальными тканями в организме (максимальные значения между 40 х 10^-3 и 50 х 10^-3 Ватт/см³ для сердца и почек). Последние результаты [16] хорошо согласуются с нашими наблюдениями за временем удвоения.

Так как разброс в экспериментальных результатах очень маленький относительно гиперболы (Рис.12), можно оценивать время удвоения сразу же после первого определения метаболического тепловыделения. Это достаточно привлекательная возможность, т.к. прямая оценка времени удвоения требует повторных измерений и не возможна в общепринятой клинической практике.

Все исследованные опухоли были в дальнейшем прооперированны, после чего были выполнены гистологические исследования, в особенности для понимания лимфатичного распространения (метастазы в лимфатических узлах, онкологический лимфангит и т.д.). Как показано на Рис. 12 большинство опухолей с высокой скоростью роста и высоким тепловыделением имеют признаки распространения опухоли. В одном случае, который не соответствовал гиперболическому закону, время удвоения опухоли было долгим (349 дней), а метаболизм был достаточно высоким (23 х 10^-3 Ватт/см³) и были найдены метастазы в лимфоузлах.

В рамках этих результатов можно выделить следующие категории небольших опухолей: а) быстро растущие опухоли (ВУ£150 дней) и интенсивное тепловыделение (q*³20 х 10^-3 Ватт/см³); б) медленно растущие опухоли (ВУ³250 дней) и низкое тепловыделение (q*£ 10 х 10^-3 Ватт/см³); в) опухоли со средними значениями ВУ и q*, в дальнейшем разнесены в категории а или б в соответствие с тем, были ли найдены признаки лимфатичного распространения или нет. Подобная терминология, основанная на установлении определенных свойств опухоли, более предпочтительна, чем те, которые относятся к субъективным утверждениям «быстро развивающаяся», «сильно малигнизированная» и др.

Тепловые и васкулярные характеристики при последующей радиотерапии

В исследованиях приняли участие 54 пациента в возрасте 34-70 лет с опухолями стадии Т1 и Т2. Все прошли лучевую терапию (⁶⁰Со), после чего проводились контрольные обследования. В исследованиях учитывались случаи только до 1971 г., чтобы был достаточный интервал времени для оценки эффективности лечения. Облучение проводилось при одинаковых условиях. Несмотря на некоторые различия в протоколах, в частности, относящихся к хронологии проведения лечения, мы выявили, что TDF фактор (TDF фактор определенный Ортоном и Элисом [17]) во всех случаях находился между 145 и 160. После лучевой терапии проводились контрольные обследования: клинические, маммографические и термографические, - через 1, 3, 6,12, 18 и 24 месяца, а затем ежегодно.

В связи с тем, что тепловыделение может оцениваться только для относительно небольших опухолей с хорошо определяемыми границами (затемненность с четкими границами на рентгеновском снимке), обследовались только те пациенты, которые удовлетворяли этим требованиям. Относительно низкое число пациентов, участвующих в исследованиях, объясняется тем, что большая часть пациентов, отвечающая требованиям, не проходила лучевой терапии, а была прооперирована. Интрамаммарные измерения температуры и кровотока объективно занимают много времени, поэтому для избавления пациентов от дискомфорта, они проводились только три раза: до лечения, примерно через 6 месяцев после него, а затем через 2-3 года, в зависимости от общего развития опухли.

Так как наблюдения продолжались в течение несколько лет, особое внимание было уделено калибровке инструментов, стабильности тепловых параметров окружающей среды, а также хронологии измерений, для того чтобы исключить суточные ритмы и влияние менструального цикла. Несмотря на эти предосторожности, некоторые серии измерений были в конце игнорированы, так как они были неполными или не имеющими значения (операция через небольшой промежуток времени после лучевой терапии, отсутствовало расписание измерений и т.п.).

Тепловые и морфологические изменения после сеансов лучевой терапии были представлены графически для каждого пациента с учетом следующих переметров: а) кожные тепловые параметры – разница температур ATI между средней температурой пораженной молочной железы и средней температурой здоровой молочной железы и разница температур AT2 между областью гипертермии и симметричной областью на противоположной молочной железе (измерения проводились с помощью инфракрасных сканеров или жидкокристаллических пленок); б) интрамаммарные тепловые параметры – удельное тепловыделение опухоли (q*) (расчеты на основе интрамаммарных измерений температуры и кровотока, как описано выше); в) морфологические параметры – средний диаметр опухоли (D) (измерялся на маммограмме, см. предыдущую статью [11]).

Изменения температуры и кровотока по отношению к морфологическим изменениям при лучевой терапии. Анализ изменений гипертермии и гиперваскуляризации опухоли, а также распределения температуры кожи после лучевой терапии позволил выявить три типа тепловых состояний, а именно, выраженное понижение, понижение с последующим рецидивом, отсутствие значительных изменений. Далее рассматриваются соответствующие три группы пациентов, большое внимание уделяется сравнению кожных и внутренних температурных измерений.

Снижение тепловыделения опухоли и гипертермии кожи. В 19 случаях (пример, Рис.13) наблюдающаяся до лучевой терапии внутри и околоопухолевая гипертермия и гиперваскуляризация, а также кожная гипертермия, значительно уменьшились после лечения и через достаточно короткий промежуток времени исчезли совсем (Рис.13). Таким образом кривые интрамаммарной температуры и кровотока в конечном итоге нормализовались. Однако промежуток времени нормализации изменяется от нескольких месяцев до нескольких лет. Удельное тепловыделение опухоли увеличивается в соответствии с опухолью и кожной гипертермией, однако оно снижется намного быстрее. Эти данные подтверждают, что ионизирующее облучение снижет тепловыделение рака, т.е. затормаживает его рост [18].

Однако это понижение появляется не сразу во время лечения, а в течение нескольких недель или месяцев.

Одновременно с тепловыми изменениями происходило снижение клинических и маммографических аномалий. Скорость изменений была также различна; в частности, опухолевая затемненность уменьшалась также как и кожная гипертермия. При этом полным исчезновением опухоли  считалось полное отсутствие признаков рецидива в течение пяти лет.

В 8 случаях из 19, когда полностью исчезли тепловые аномалии, затемненность стабилизировалась после первой регрессии; тем не менее наличие опухоли подтверждалось цитологическим исследованием, выполненным после биопсии, а далее клиническим осмотром, что было более предпочтительно. Таким образом интрамаммарные измерения или, в тех случаях, когда это было не возможно, кожные исследования могут служить аргументом в пользу фиброзной структуры неопределенной регрессирующей затемненности, когда удельное тепловыделение или кожная гипертермия продолжительно понижается.

Снижение тепловыделения опухоли и кожной гипертермии с последующим рецидивом. В 24 случаях (пример, Рис. 14) в результате облучения тепловые аномалии опухоли и кожи, а также аномалии кровообращения регрессировали, а затем стабилизировались. Однако через определенный промежуток времени от нескольких месяцев до нескольких лет они опять становились более выраженными, иногда их значение превышало дотерапевтическое.

Удельное тепловыделение опухоли изменялось также, однако следует выделить два факта: а) снижение и повторное повышение метаболического тепловыделения всегда было значительно быстрее чем изменение гипертермии; б) тепловыделение после понижения, независимо большого или нет, достигало того же значения, что было до облучения. В отличие от предыдущей ситуации, понижающий эффект от облучения был временным и развитие опухоли до конца не прекращалось. Подобное явление могло быть и в предыдущей группе спустя 5 лет. Тем не менее, с точки зрения морфологии, опухоль была «стерилизована» облучением, о чем свидетельствует и кривая внутриопухолевой теплопроводности, которая отображает области пониженного кровотока, вероятно, соответствующие пострадиационным фиброзно атрофированным областям, определенными гистологическим исследованием методом Baclesse. Изменение опухолевой затемненности включало в себя также две фазы. Однако регрессия была немного медленнее, а рецидив проявился позднее, но с большей скоростью, чем гиперплазия и метаболическое тепловыделение. Таким образом, местный рецидив во всех случаях был обнаружен тепловыми методами ранее, чем клиническими и маммографией. Время запаздывания различно, но в большинстве случаев – 2 или более года. Необходимо отметить, что затемненность оставалась во всех случаях, и данные интрамаммарных измерений и кожной термографии говорили об онкологическом характере оставшейся опухоли. В принципе, с помощью цитологического исследования можно определить злокачественность сразу же после появления теплового рецидива, однако на практике сложно сделать пункцию из-за уплотнения опухоли после облучения.

Отсутствие значительного снижения тепловыделения опухоли и гипертермии кожи. В 11 случаях (пример, Рис. 15) опухолевая и кожная гиперплазия, а также повышенный внутри и околоопухолевый кровоток после облучения снизились незначительно. Далее, в основном, без стадии стабилизации они интенсифицировались и распространились с достаточно большой скоростью, превысив значения, которые были до лечения. Опухолевая затемненность также изменялась. Однако стадия стабилизации была дольше, и рецидив во всех случаях проявлялся медленнее, чем кожная гиперплазия. Хотя тепловые, васкулярные и морфологические изменения не были ярко выражены, они были значительны, и метаболическое тепловыделение варьировалось незначительно.

Взаимосвязь между предтерапевтическими тепловыми характеристиками опухоли и долгосрочным результатом лучевой терапии. Время появления рецидива после лучевой терапии было определено как время, прошедшее между окончанием курса лечения и датой подтверждения опухоли физическим или рентгенологическим обследованием.

Рис. 13. Скирозная опухоль (T1N1MO, верхний внешний квадрант правой молочной железы), 59 лет. Лечение: лучевая терапия (⁶⁰Со); опухолевая доза 78 grays, TDF= 149. Контроль: клиника, маммография, термография 2, 6 и 14 месяцев, затем 2, 3, 4 и 5 лет после окончания лечения. Долгосрочный результат: отсутствие признаков рецидива, уменьшение фиброзной опухоли (уменьшение затемненности, выидимой на маммограмме) (а). Интрамаммарные измерения (проведелнные до лучевой терапии и через 6, 14 месяцев, а затем 4 года после окончания лечения). (1) До лечения: умеренная опухолевая гиперплазия, но заметно повышенный внутри и околоопухолевый кровоток ((q* = 16.3 х10^-3 Ватт/см³) (см. б); (2) 6 месяцев после лечения: выраженный спад температуры и кровотока в области опухоли
(q* = 3.7 х10^-3 Ватт/см³); (4) 4 года спустя: нормальная температура и теплопроводность (q@0) (б). Сравнение термографических и радиологических изменений (изменения разницы температуры ATI между средней температурой пораженной молочной железы и здоровой молочной железы, разницы между температурой в области гипертермии и в симметричной области здоровой молочной железы и изменения среднего диаметра D опухолевой затемненности): После облучения наблюдалось практически одновременное уменьшение AT2 и D, однако более быстрое для АТ2, затем через 3 года шла стадия стабилизации (цитология подтвердила фиброзную природу уменьшенной затемненности). Кратковременное повышение АТ1 после облучения в результате реакции кожи. Необходимо отметить, что снижение удельного тепловыделения раковой опухоли последовало за облучением очень быстро, q* снизилось на 80% за 6 месяцев после лечения.

Невозможно определить время, когда удельное тепловыделение опухоли стало увеличиваться, так как q* не оценивалось при каждом обследовании. Рис. 16 представляет задержку клинического рецидива по отношению к q* измеренному до начала лучевой терапии.

19 случаев признанные маммографией «стерилизованными» изначально имели слабое тепловыделение (q*£ 25х10^-3­­ Ватт/см^3­­); кроме этого за исключением двух случаев, при которых q* было менее 10х10^-3­­ Ватт/см³, наблюдались метастазы в аксилярных лимфатических узлах (в последствие также облученные). Эти результаты хорошо согласуются с ранее установленными зависимостями между удельным тепловыделением опухоли, временем удвоения опухоли и возможностью лимфатичного распространения (Рис. 12). Также необходимо отметить, что наибольшее значение q*, при котором было разрушение опухоли (27х10^-3­­ Ватт/см^3­­), выше чем нижняя граница тепловыделения, при котором рост опухоли достаточно быстрый и возможно распространение через лимфатическую систему. Это подтверждает клиническую статистику, что лучевая терапия эффективна для относительно небольших опухолей, которые уже имеют метастазы в лимфатических узлах.

Рис. 14. Внутрипротоковый рак (T2N1MO,верхний внешний квадрант левой молочной железы), 39 лет. Лечение: радиотерапия (⁶⁰Со); опухолевая доза 80 grays, TDF = 155. Контроль: повторные обследования через 2, 6, 10 и 20 месяцев, а затем 2, 5, 3, 4 и 5 лет после окончания лечения. Долгосрочные результаты: рецидив опухоли клинически подтвержденный через 5 лет после лучевой терапии (а). Интрамаммарные темпертурные измерения (проведенные до лечения и через 1 и 5 лет после окончания лечения). (1) До лучевой терапии: умеренная опухолевая гипертермия и выраженное увеличение кровотока значительно выходящие за размер опухоли (q* = 30 х10^-3 Ватт/см³); (2) 1 год после лечения: очевидно нормальное рапределение температуры и кровотока (q* = 10 х10^-3 Ватт/см³); (3) 5 лет после лечения: рецидив опухолевой гиперплазии и гиперваскуляризации (пониженный кровоток в центре опухоли может соответствовать облученным фиброзно атрофированным областям) (q* = 31 х10^-3 Ватт/см³) (б). Сравнение термографических и радиологических изменений: После облучения одновременное уменьшение кожной гипертермии АТ2 и опухолевой затемненности D, затем стадия стабилизации, наступившая раньше для гипертермии; эти позитивные изменения также наблюдались при общем и местном клиническом осмотре. На 5-ое контрольное обследование, т.е. через 2,5 года после лечения, опухолевая затемненность была неизменной, однако васкулярная гипертермия заметно повысилась (АТ2 = 1°C). На шестое обследование гипертермия стала еще более выраженной (AT2 = 1.5°C), однако затемненность значительно не изменилась. Рецидив был подтвержден только на восьмом обследовании, т.е. примерно через 5 лет после облучения, клиническим и маммографическим обследованиями. Отметим, что, снизившись после облучения, удельное тепловыделение q*, в конечном итоге, стало таким же как и до лечение.

Что касается 24 пациентов с местным рецидивом, то чем выше было тепловыделение, тем меньше был период до рецидива. Все эти пациенты изначально имели высокое тепловыделение (20 x 10^-3 < q* < 40 x 10^-3 Ватт/см³), т.е. вероятно, объективно высокую скорость роста (соответствующую значениям для времени удвоения размера опухоли согласно Рис. 12. 150 > ВУ > 75 дней). Кроме этого во всех случаях были зафиксированы метастазы в лимфатических узлах аксилярной области, которые также подверглись облучению).

В 11 случаях, когда отсутствовали значительные клинические и температурные улучшения после радиотерапии, q* было очень высоким (> 45 x 10^-3 Ватт/см³). У всех пациентов были найдены метастазы в аксилярных лимфатических узлах, а в трех случаях дополнительно в подключичных лимфатических узлах. Тот факт, что облучение не повлияло на термогенезиз рака, выраженный q*, по крайней мере, на макроскопический масштаб и на период времени проявления рецидива, представляется парадоксальным, так как кровоток и размер опухоли значительно изменились после облучения. Однако, это кажется убедительным, учитывая значительность q*, которое представляет собой тепловыделение на единицу объема опухоли. Несмотря на местное разрушение вызванное ионизирующим облучением, злокачественные клетки, которые выжили и продолжили пролиферировать, вероятно, неповрежденные, поэтому их метаболизм и, следовательно, рост и тепловыделение остались такими же, как если бы они не облучались. Таким образом установленные тепловые различия между чувствительными и устойчивыми к лучевой терапии опухолями вполне реалистичны, так как наши пациенты проходили лучевую терапию в одинаковых условиях.

Рис. 15. Инфильтрирующий дольковый рак (T2N1MO, область под ареолой левой молочной железы), 55 лет. Лечение: радиотерапия (60Со); опухолевая доза, 85 grays, TDF = 158. Контроль: повторные облследования 1, 6 и 11 месяцев, затем полотора, два и три год после окончания лечения. Долгосрочные результаты: отсутствие значительных изменений после лучевой терапии (опухоль устойчивая к радиотерапии), мастэктомия (а). Интрамаммарные тепловые измерения (проведенные до лечения и через 11 месяцев и 2 года после окончания лучевой терапии). (1) После лечения: сильная внутри и околоопухолевая гипертермия и гиперваскуляризация (q* = 48.4 х10^-3Ватт/см³); (2) 11 месяцев после лечения: незначительное снижение температуры и кровотока(q* = 48.6 х10^-3 W/cm³); (3) 2 года после лечения: значительное усиление опухолевой гипертермии и гиперваскуляризации, последняя - сильнее чем была до лечения (q* = 48.7 х10^-3 W/cm³) (б). Сравнение термографических и маммографических изменений: При первом обследовании, т.е. через 1 месяц после окончания лечения, кожная гипертермия и опухолевая затемненность незначительно уменьшились. Далее после периода стабилизации, длившегося примерно 1,5 года, тепловая и рентгенологическая аномалии стали более выраженными, а в конечном итоге стали более выраженными, чем до лечения. Возобновление выраженной кожной гипертермии на 1 год опередило маммографические изменения. Отметим, что облучение не повлияло на метаболическое тепловыделение, q* примерно было одинаковым до и после лечения.

Рис. 16. Тепловыделение опухоли молочной железы и долгосрочные результаты радиотерапии. Взаимосвязь между удельным тепловыделением опухоли q* и временем проявления местного рецидива после облучения, определялась для однородных групп с опухолями 54 Т1 и Т2, подверженными только лучевой терапии (⁶⁰Со) при одинаковых условиях.

В этом свете, необходимо учитывать, что большая разница результатов лечения лучевой терапии хорошо знакома клиницистам и патологоанатомом, однако до сих пор нет ясного понимания этого вопроса, и рассматриваются различные и комплексные факторы, управляющие взаимосвязью между пациентом и раком.

Изменения кожной температуры после радиотерапии. Этот вопрос очень важен в связи с его практическим использованием. Однако последующее описание не является полным, так как дозы, даваемые на кожу, не были точно оценены. С другой стороны тепловые и васкулярные кожные реакции на облучения могут различаться в зависимости от применения радиотерапии или кобальтовой терапии.

Случай так называемой «радиотерапевтической молочной железы» не учитывался, главным образом потому, что в такой обстановке сложно разделить тепловую радиацию кожи, ткани молочной железы и опухоли. Реакция кожи на радиацию ⁶⁰Со может быть разделена на две категории: систематичная и случайная гипертермия.

Систематичная гипертермия. Даже в случае лечения кожная гипертермия практически всегда присутствует и ее топография соответствует полям облучения. Ее интенсивность очень различна для разных пациентов, несмотря на одинаковые условия лечения (Рис. 13б, 14б, 15б). Уменьшение кожной гипертермии происходит более или менее быстро, однако в основном медленнее, чем гипертермии эритемы. Это последнее наблюдение проливает немного света на то, как ионизирующее облучение воздействует на кожу. Это фактически отменяет тот факт, что эритема влияет на капиллярный слой (открывающий предкапиллярный сфинктер), тогда как гипертермия говорит о воздействии на кожное васкулярное сплетение (артериальное расширение сосудов) [19].

Случайная гипертермия. Этот вид гипертермии был отмечен только в нескольких случаях и считался патологией только тогда, когда гипертермия была вызвана последствиями облучения внутренних тканей или кожи молочной железы, (склероэдематозные осложнения, телеангиэктазия), или морфологическими изменениями, вызванными втягиванием молочной железы (область втянутой кожи обычно имеет повышенную температуру по сравнению с соседними областями из-за снижения тепловых потерь и конвекции между кожей и окружающими тканями и средой). Обычно, эта гипертермия очень сильная и остается долгое, а иногда даже неограниченное время. Иногда гипертермия определяется в том же месте, где до лечения находилась опухоль. В большинстве случаях этиологию этой гипертермии установить достаточно легко при тщательном сравнении клинических и маммографических данных.

Опухолевый термогенезис и принятие решения о лечении пациентов с раком молочной железы. В предыдущих исследованиях [(1,20)] было выявлено значение кожной гипертермии, соответствующее росту рака молочной железы, на основе ретроспективных статистических исследований. В дополнение к этому заключению следующие результаты представляются очень важными с точки зрения терапевтического принятия решения о пациентах с раком молочной железы.

Терапевтические модальности. При одинаковых условиях облучения, опухоли с низким тепловыделением стерилизовались, тогда как на опухоли с высоким тепловыделением облучение не оказывало положительного воздействия. Эти клинические факты в некоторой степени были предсказуемы, так как чем выше рост опухоли, тем больше вероятность лимфатического распространения, т.е. чем выше метаболическое тепловыделение, тем хуже диагноз. Тепловые характеристики опухоли, следовательно, являются объективными критериями при выборе лечения, по крайней мере, в случае небольших опухолей: а) В тех случаях, когда тепловыделение опухоли и кожная гипертермия небольшие, может быть выбрана лампэктомия, мастэктомия или лучевая терапия, с учетом их преимуществ, а также клинических критерии в каждом отдельном случае. б) В тех случаях, когда тепловыделение опухоли и кожная гипертермия высокие, рекомендуется после предоперационного лечения выполнить мастэктомию (не должно использоваться только местное удаление опухоли в связи с большой вероятностью высокой скорости роста и возможности распространения в лимфатические узлы).

Послелучевой контроль. Независимо от типа роста два следующие наблюдения являются значимыми: 1) Долгосрочное соответствие между тепловыми изменениями облученной опухоли и местными результатами лечения; 2)Более раннее понижение или повторное повышение тепловыделения и кожной гипертермии по сравнению с соответствующими клиническим и радиологическим проявлениям. Это применимо не только к ограниченной выборке, изучаемой в данных исследованиях, но, как показали предыдущие исследования [1], ко всем облученным опухолям. Таким образом тепловые измерения и кожная гипертермия могут использоваться для прогнозов долгосрочных результатов облучения – благоприятных или неблагоприятных. В частности, термографические данные, говорящие о рецидиве или о том, что опухоль не стерилизована, являются жизненно важными, так как появляется возможность выполнить операцию на ранней стадии.

Можно отметить два важных наблюдения, относящихся к методологии:

1.  Оценка результатов радиотерапии. Все статистические методы, предназначены для описания эффективности или неэффективности лучевой терапии, связаны в основном с долей стерилизации в течение определенного периода времени в 5 или 10 лет, обозначенных в TNM классификации. Эта мера измерения достаточно удобна в тех случаях, когда можно использовать только ее, однако она не имеет большого значения и искажает результаты вследствие следующих причин: а) TNM классификация говорит о стадии, достигнутой опухолью на момент диагностики, но дает информацию о потенциале роста (за исключение определенных форм Т3 и Т4), б) период в пять – десять лет является абсолютным и не учитывает скорость роста опухоли. Давайте рассмотрим случай облучения двух опухолей, изначально имеющих одну и ту же стадию Tl Nl M0, но очень разное время удвоения. Традиционная статистика не покажет никаких различий между этими опухолями, тогда как вероятность местного рецидива значительно выше для опухоли с более быстрой скоростью роста. Так как в обычных клинических условиях нет возможности измерять время удвоения опухоли, представляется необходимым уделять внимание данным об удельном тепловыделении и кожной гипертермии, которые обратно пропорциональны времени удвоения опухоли.

2.  Использование кожной термографии для наблюдения. Для послелучевого наблюдения кожная гипертермия, визуализированная с помощью инфракрасных сканеров или жидкокристаллических систем менее значима, чем удельное тепловыделение опухоли, определяемое инвазивно. В действительности эта гипертермия просто отражает с небольшой задержкой (в несколько недель) тепловые признаки воздействия облучения на опухоль; кроме этого ее интенсивность не является точной функцией от удельного тепловыделения вследствие сложности теплопередачи между опухолью и кожей (см. выше). Однако, так как только ограниченные типы опухолей могут быть исследованы интрамаммарно, и эти исследования занимают объективно много времени, только кожная термография может использоваться для систематического контроля. Примеры контроля результатов лечения, описанные выше и относящиеся к трем типам послелучевого контроля, показаны на Рис. 17 и 18. Однако вследствие реакции кожи на облучение сложно интерпретировать термограммы. Эритемная гипертермия не вызывает беспокойства, так как это явление бывает практически всегда и наблюдается быстрое понижение, обычно, в течение месяца. При случайной же гипертермии есть опасность ложноположительного заключения, поэтом необходимо тщательное сравнение клинических, маммографических и термографических данных, чтобы отличить ее от злокачественной опухоли.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Все фундаментальные данные и факты, приведенные в этой статье, формируют базу для понимания термобиологии раковых опухолей молочных желез и, возможно, опухолей других органов. Относительно большое число пациентов, участвующих в исследованиях, предают значимость полученным данным. Важно отметить, что была установлена недвусмысленная взаимосвязь между тепловыделением и скоростью роста опухоли. Этот важный результат объясняет, почему долгосрочные ретроспективные статистические исследования многих авторов показали высокую прогностическую способность термографии: определение женщин, входящих в группу риска, ранее обнаружение невидимой раковой опухоли молочной железы, принятие решения о методе лечения, послелучевой или постоперационный контроль.

Несмотря на это необходимо решать дальнейшие вопросы, главным образом, связанные с механизмом злокачественных васкулярных реакций и с взаимосвязью между тепловыми и циркулярными явлениями. Недавние экспериментальные исследования влияния кровоснабжения на метаболизм опухоли молочной железы и ангиогенных факторов, играющих роль в росте опухоли, предоставили новую информацию по этому вопросу [12]. К этим чрезвычайно сложным вопросам необходимо подходить и с клинической, и с экспериментальной точек зрения, потому как существует огромная разница между свойствами in vitro и in vivo, а также, потому что ни один рак не похож на другой и каждый должен быть исследован как отдельный организм.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gautherie M, Gros С: Contribution of infrared thermography to early diagnosis, pretherapeutic prognosis, and post-irradiation follow-up of breast carcinomas. Medicamundi21:135, 1976.

2. Gautherie M, Gros C: Breast thennography and cancer risk prediction Cancer 45:51, 1980.

3. Gautherie M, Bourjat P, Quenneville Y, Gros С: Puissance thermogène des épithéliomas mammaires. I. Détermination par thermomérie intratumorale et thermographie infrarouge cutanée. Rev Eur Etud Clin Biol 17:776. 1972.

4. Draper JW, Boag JW: The calculation of skin temperature distribution in thermography. Phys Med Biol 16:201, 1971.

5. Quenneville Y, Gautherie M, Gros CM: Simulation physique et mathématique du transfert de chaleur dans les tissus cancéreux. Entropie 65:35, 1975.

6. Gautherie M, Quenneville Y, Gros CM: Thermogenèse des épithéliomas mammaires. III. Etude par fluvographie de la conductibilité thermique des tissus mammaires et de l'influence de la vascularisation tumorale. Biomédecine 22:237, 1975.

7. Jain RK: Effect of inhomogeneities and finite boundaries on temperature distributions in a perfused medium, with applications to tumors. J Biomech. Eng 100:235, 1978.

8. Girardey A: Contribution & la modélisation des transferts de chaleur dans les tissus vivants. Thèse Docteur-Ingénieur, Université Pierre et Marie Curie, Paris VI, No. 140, 1977.

9. Lawson RN, Gaston JP: Temperature measurements of localized pathological proc­esses. Ann NY Acad Sci 121:90, 1964.

10. Priebe L: Heat transport and specific blood flow in homogeneously and isotropically perfused tissue. In Hardy JD, Gagge AP, Stolwijk JAJ (eds); Physiological and Behavioral Temperature Regulation. Springfield, 111: Charles С Thomas, 1970, p 272.

11. Gautherie M, Armand МО, Gros CM: Thermogenèse des épithéliomas mammaires. IV. Etude lors d’évolutions spontanées, de 1'influence de la vitesse de croissance et des corrélations avec la probabilite de dissemination lymphatique. Biomédecine 22:328, 1975.

12. Gullino PM: In-vitro perfusion of tumors. In Norman JC (ed): Organ Perfusion and Preservation. New-York: Appleton-Century-Crofts, 1968, pp 877-898.

13. Gros С, Waiter P, Haehnel P, Trongio J: L'artériographie mammaire. J Radiol Electrol 52:353, 1971.

14. Collins VP, Loefler RK, Tivey H: Observations on growth rate of human tumors. Am J Rontgenol 76:988, 1956.

15. Frindel E, Malaise E, Vassort F, Tubiana M: La cinétique de prolifération cellulaire des tumeurs humaines in vivo et in vitro. Bull Cancer 55:51, 1968.

16. Von Foumier D, Kubli F, Klapp J, Weber E, Scheider-Affeld F: Infrared-thennog-raphy and breast cancer doubling time. Acta Thermograph 3:107, 1978.

17. Orton CG, Ellis F: A simplification in the use of the NSD concept in practical radiotherapy. J Radiol 46:529, 1973.

18. Tubiana M, Dutreix J, Dutreix A, Jockey P: Bases physiques de la radiothérapie et de la radiobiologie. Paris: Masson, 1963, p 599.

19. Gautherie M: Etude de la régulation thermique cutanée locale chez 1'homme par la méthode de la thermoconvectance. Mise en évidence d'un mécanisme coopératif histamino-bradykininique.
J Physiol 63:41, 1971.

20. Gautherie M, Quenneville Y, Gros C: Metabolic heat production, growth rate and prognosis of early breast carcinomas. In Colin С et al (eds): Functional Explorations in Senology. Ghent: European Press, 1976, p 93.

21. Gullino PM; Influence of blood supply on thermal properties and metabolism of mammarv carcinomas Ann NY Acad Sri 44S-1-71 108П

На ресурсе ELSEVIER по результатам исследований, проведенных в Эдинбурге, Бостоне, Москве и Ростове-на-Дону, опубликован обзор наиболее актуальных применений технологии микроволновой радиотермометрии в медицине. ...

Заработал новый сайт РТМ-Клиники. РТМ-Клиника организована совместно сотрудниками ООО «Фирма РЭС» и кафедры превентологии и профилактики злокачественных новообразований Российской Академии Медико-Социальной Реабилитации.Основными задачами РТМ-Клиники является продвижение ...

Лекции по микроволновой радиотермометрии традиционно прочитаны на кафедрах Радиологии РМАПО, Клинической маммологии РУДН и на заседании Международного маммологического конгресса ...

Создан прототип 22-х канального радиотермометра, технические испытания которого в апреле этого года начаты в Сеуле. ...

Фирма РЭС выступила спонсором Всероссийского конгресса «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития», посвященного патриархам отечественной рентгенорадиологии, академику А.С.Павлову и профессору Л.Д.Линденбратену. ...