Версия для печати (pdf)

Версия для печати (mht)

Новые подходы к диагностике и лечению фиброзно-кистозной болезни молочной железы

На правах рукописи

Наумкина Наталья Геннадьевна

диссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наук
Российская академия медицинских наук научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии

Москва – 1999г.

Список сокращений

 ВВЕДЕНИЕ

Большое практическое и теоретическое значение имеет изучение доброкачественных заболеваний молочной железы. Целесообразность этого вопроса обусловлена не только частотой мастопатии, которая в популяции встречается в 30-70% случаев (Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М., 1992, Рожкова Н. И., 1993, Inwang E. R. с соавт., 1990), неуклонным нарастанием этой патологии, но также и тем обстоятельством, что некоторые пролиферативные формы, сопровождающиеся гиперплазией эпителия, рассматриваются как маркеры повышенного риска возникновения рака молочной железы (Левшин В.Ф., Пихут П.М., 1997, Gateley C. с соавт.,1992, Dupont W.с соавт., 1993 ).

Следует признать, что вопросам диагностики, изучению этиологии и патогенеза, а также лечению дисгормональных заболеваний молочной железы уделяется незаслуженно мало внимания (Бурдина Л. М., 1993, 1996, Пинхосевич Е.Г. с соавт., 1996, Летягин В.П., с соавт. 1997).

В настоящее время не разработана стройная система диагностики и лечения фиброзно-кистозной болезни молочной железы (Наговицкая О.В., Рудольская Л.И., Стыценко Л.А. и др. 1998).

Применяемые методы исследования молочных желез (маммографический, ультразвуковой, термографический) недостаточно информативны, маммография несет к тому же и лучевую нагрузку, в связи с чем ее использование ограничено у молодых пациенток (Терентьев И.Г., Комов Д.В., Ожерельев А.С. Ориновский М.Б., 1996, Малыгин А.А., 1993, Nystrom L. с соавт., Fisher B. с соавт.,1997). Поэтому изыскание высокоинформативных, точных, безвредных методов диагностики и динамического контроля за состоянием молочных желез представляет значительный практический интерес.

 Лечение мастопатии представляет трудную задачу, ввиду сложного, до конца не изученного этиопатогенетического механизма мастопатии, взаимосвязи этого заболевания с рядом нейрообменно-эндокринных нарушений, состоянием гепатобилиарной,  иммунной систем, которые оказывают значительное влияние на течение процесса в железах (Сидоренко Л.Н., 1991, Бурдина Л. М., 1996, Roszkowski P.I. с соавт.,1997).

Использование при лечении фиброзно-кистозной болезни молочных желез гормональных препаратов (андрогенов, гестагенов, антиэстрогенов) сопряжено с различными побочными  эффектами и противопоказаниями, исходящими из фармакокинетики этих препаратов (Сидоренко Л.Н.,1991, Чичигин А.А., 1997, Pamela J. с соавт., 1997). Применение в терапии йодсодержащих средств, витаминов, трав оказывает положительный, но кратковременный эффект (Рожкова Н.И., 1993, Ильин А.Б., 1998). В связи с этим введение в комплекс лечения мастопатии эффективных, новых методов терапии, диктует необходимость сегодняшнего дня.

Цель исследования

Разработка новых, эффективных способов диагностики, динамического контроля и лечения фиброзно-кистозной болезни молочной железы.

Задачи исследования

1. Изучение особенностей иммунного, интерферонового и гормонального статусов при различных формах фиброзно-кистозной болезни молочной железы.

2. Определение и разработка методов диагностики и объективизации динамических изменений молочной железы в результате лечения.

3.Оценка эффективности лечения мастопатии вобэнзимом, циклофероном и традиционными методами.

4. Сравнительная оценка различных методов лечения фиброзно-кистозной болезни молочной железы.

a - и g- ИФН-продуцирующей способности лейкоцитов, что может свидетельствовать о нарушениях иммунного ответа при данном заболевании.

Практическая значимость

Обоснована необходимость включения в комплекс обследования оценку иммунного и интерферонового статусов  у больных с фиброзно-кистозной болезнью молочной железы.

Проведенные исследования показали, что для мастопатии характерны гиперпролактинемия, гиперэстрогения и прогестерон дефицитное состояние.

 Доказана целесообразность применения при лечении мастопатии препаратов, обладающих противовоспалительным, антипролиферативным, иммуномодулирующим эффектами - вобэнзима и циклоферона.

Обоснована необходимость и методология динамического наблюдения за эффективностью терапевтических мероприятий методом радиотермометрии.

Основные положения выносимые на защиту:

1.У больных с различными формами фиброзно-кистозной болезни имеются нарушения иммунного, интерферонового и гормонального статусов.

2. Радиотермометрия является новым методом диагностики патологии молочных желез и надежным, безвредным способом объективизации оценки проводимого лечения.

3. Патогенетически обоснованным  и эффективным является включение в комплексное лечение дисгормональных заболеваний молочных желез препаратов вобэнзима и циклоферона, обладающих противовоспалительным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действиями.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

 Большое практическое и теоретическое значение имеет изучение доброкачественных заболеваний молочной железы. Целесообразность этого вопроса обусловлена не только частотой мастопатии, которая в популяции встречается в 30-70% случаев (Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М., 1992, Рожкова Н. И., 1993, Inwang E. R. с соавт., 1990), неуклонным нарастанием этой патологии, но также и тем обстоятельством, что некоторые пролиферативные формы, сопровождающиеся гиперплазией эпителия, рассматриваются как маркеры повышенного риска возникновения рака молочной железы (Левшин В.Ф., Пихут П.М., 1997, Gateley C. с соавт.,1992, Dupont W.с соавт., 1993 ).

Следует признать, что вопросам диагностики, изучению этиологии и патогенеза, а также лечению дисгормональных заболеваний молочной железы уделяется незаслуженно мало внимания (Бурдина Л. М., 1993, 1996, Пинхосевич Е.Г. с соавт., 1996, Летягин В.П., с соавт. 1997).

Применяемые в настоящее время методы исследования молочных желез (маммографический, ультразвуковой, термографический) недостаточно информативны,  маммография несет к тому же и лучевую нагрузку, в связи с чем ее использование ограничено у молодых пациенток (Терентьев И.Г., Комов Д.В., Ожерельев А.С. Ориновский М.Б., 1996, Малыгин А.А., 1993, Nystrom L. с соавт., Fisher B. с соавт.,1997). Поэтому изыскание высокоинформативных, точных, безвредных методов диагностики и динамического контроля состояния молочных желез представляет значительный практический интерес.

 Лечение дисгормональных заболеваний молочных желез нелегкая  задача, ввиду сложного, до конца не изученного этиопатогенетического механизма мастопатии, взаимосвязи этого заболевания с рядом нейрообменно-эндокринных нарушений, состоянием гепатобилиарной, иммунной системами, которые оказывают значительное влияние на течение процесса в железах (Сидоренко Л.Н., 1991, Бурдина Л. М., 1996, Roszkowski P.I. с соавт.,1997).

Использование в настоящее время при лечении мастопатии различных гормональных препаратов (андрогенов, гестагенов, антиэстрогенов) сопряжено с  различными побочными эффектами и противопоказаниями, исходящими из фармакокинетики этих препаратов (Сидоренко Л.Н.,1991, Чичигин А.А., 1997, Pamela J. с соавт., 1997). Применение в терапии йодсодержащих средств, витаминов, трав оказывает положительный, но кратковременный эффект (Рожкова Н.И., 1993, Ильин А.Б., 1998). В связи с этим введение в комплекс лечения мастопатии эффективных, новых препаратов, с минимальными побочными эффектами диктует необходимость сегодняшнего дня.

Цель исследования.

Разработка новых, эффективных способов диагностики, динамического контроля и лечения фиброзно-кистозной болезни молочной железы.

Задачи исследования.

 1. Изучение особенностей иммунного, интерферонового и гормонального статусов при различных формах фиброзно-кистозной болезни молочной железы.

2. Определение и разработка методов диагностики и объективизации динамических изменений молочной железы в результате лечения.

3.Оценка эффективности лечения мастопатии вобэнзимом, циклофероном и традиционными методами.

4. Сравнительная оценка различных методов лечения фиброзно-кистозной болезни молочной железы.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка возможности терапевтического использования ферментного препарата вобэнзима и индуктора интерферона циклоферона, обладающих иммуномодулирующим, противовоспалительным, антипролиферативным, вторичным анальгезирующим действиями при различных формах мастопатии. Установлено, что вобэнзим обладает наибольшей эффективностью по сравнению с циклофероном и традиционными методами терапии. Предложенные способы терапевтического воздействия позволяют значительно расширить арсенал лечебных средств при лечении молочной железы.

 Разработан метод объективной оценки качества терапевтического воздействия различных препаратов – радиотермометрия. Метод регистрирует интенсивность  собственного теплового излучения внутренних тканей пациента в диапазоне сверхвысоких частот на глубине 3-7 сантиметров, что выгодно отличает его от ранее применяемого метода инфракрасного излучения, посредством которого температура измерялась поверхностно, фактически в слое эпидермиса. Радиотермометрия позволяет проводить  как дифференциальную диагностику заболеваний молочной железы, так и оценку проводимого лечения. Информация может быть представлена в виде графиков, изображения поля внутренних температур и цифровом выражении. Предложенная методика динамического контроля за качеством лечения косвенно отображает изменение метаболических процессов в тканях железы, пролиферативную активность, уровень васкуляризации органа и  позволяет на любом этапе скорректировать схему лечения, в зависимости от индивидуальной чувствительности пациентов к проводимой терапии.

 Получены данные об изменениях в иммунном и интерфероновом статусах у больных с мастопатией. Выявлено, что при фиброзно-кистозной болезни  молочных желез снижены показатели субпопуляций Т-клеточного звена иммунитета,  наблюдаются высокие титры интерферона в сыворотке крови на фоне снижения a - и g- ИФН-продуцирующей способности лейкоцитов, что может свидетельствовать о нарушениях иммунного ответа при данном заболевании.

 Практическая значимость.

Обоснована необходимость включения в комплекс обследования оценку иммунного и интерферонового статусов у больных с фиброзно-кистозной болезнью молочной железы.

 Проведенные исследования показали, что для мастопатии характерны гиперпролактинемия, гиперэстрогения и прогестерон дефицитное состояние.

 Доказана целесообразность применения при лечении мастопатии препаратов, обладающих противовоспалительным, антипролиферативным, иммуномодулирующим эффектами - вобэнзима и циклоферона.

Обоснована необходимость и методология динамического наблюдения за эффективностью терапевтических мероприятий методом радиотермометрии.

 Основные положения выносимые на защиту:

1.У больных с различными формами фиброзно-кистозной болезни имеются нарушения  иммунного, интерферонового и гормонального статусов.

2. Радиотермометрия является новым методом диагностики патологии молочных желез  и надежным, безвредным способом объективизации оценки проводимого лечения.

3. Патогенетически обоснованным  и эффективным является включение в комплексное лечение дисгормональных заболеваний молочных желез препаратов вобэнзима и циклоферона, обладающих противовоспалительным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действиями.

Апробация диссертации. 

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международном симпозиуме по Системной Энзимной Терапии (Прага,1998), на заседании Московского объединения медицинских радиологов (1999), межклинической конференции НЦ АГиП  РАМН (1999). Диссертация обсуждена на апробационной комиссии НЦ АГиП РАМН 21 мая 1999г.

Внедрение в практику.

Методы обследования и принципы лечения больных с различными формами фиброзно-кистозной болезни молочной железы и контроля за его эффективностью внедрены в Московском маммологическом диспансере и лаборатории клинической иммунологии Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, используются для учебного процесса с целью повышения квалификации врачей из различных регионов  России и стран ближнего зарубежья.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 работы.

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 61 рисунком. Указатель литературы содержит 72 работы отечественных и 153 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

Поставленные задачи решались в ходе комплексного клинико- лабораторного обследования  и лечения 210 больных с различными формами фиброзно-кистозной болезни молочной железы. С целью выполнения работы были сформированы 3 репрезентативные клинические группы больных. В I группу вошли 63 пациентки получающие вобэнзим, во II группу -69 пациенток получающие циклоферон, в III группу -78 больных получающие традиционную терапию. Рассматривались следующие формы мастопатии: ФКМ с преобладанием фиброзного компонента, ФКМ с преобладанием мелкокистозного компонента, ФКМ с крупными наполненными кистами, ФКМ с преобладанием железистого компонента.

 Из инструментальных методов исследования использовались радиотермометрия, маммография, сонография.

 Иммунологическая программа исследования проводилась у 41 пациентки с диффузной (Д) и 35 пациенток с узловой (У) формами заболевания, контрольную (К) группу составили 15 здоровых женщин фертильного возраста. Интерфероновый статус определялся у 56 больных с диффузной и 43 пациенток с узловой формами заболевания, контрольная группа состояла из 38 человек. Определение концентрации гонадотропных, стероидных и тиреоидных гормонов проводилось у 26 человек с диффузной и 24 пациенток с узловой формами заболевания, в контрольную группу вошло 25 здоровых женщин. 

Для выполнения сонографического исследования использовался ультразвуковой аппарат Microiмаger 2000 (Япония) с высокочастотным датчиком 7,5 МГц. 

Пункционная биопсия молочных желез проводилась по общепринятой методике тонкой иглой диаметром 1 мм.

Тесты иммунологического исследования включали в себя оценку клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Фенотипическая характеристика лимфоцитов (СD3, СD4, СD8, СD16, СD19) проводилась с использованием моноклональных антител и проточного цитофлуориметра фирмы «Becton-Dickinson» (США). Определение концентрации иммуноглобулинов классов IgG, IgA, IgM проводили методом радикальной иммунодиффузии по Манчини.

Значимость функционирования системы интерферона (ИФН) определяли, исследуя основные показатели интерферонового статуса в пробах периферической крови.

Определение содержания в плазме крови гормонов производилось радиоиммунологическими методами с использованием импортных наборов РИА и китов.

Из всех известных объективных методов исследования молочных желез нами впервые использовался радиотермометрический метод, основанный на измерении интенсивности собственного теплового излучения внутренних тканей пациента в диапазоне сверхвысоких частот. В работе использовался радиотермометр РТМ-01, обнаруживающий температурные аномалии на глубине от 3 до 7 см. Метод выгодно отличается от ранее применявшегося тепловидения, где использовался инфракрасный диапазон волн, посредством которого температура измерялась поверхностно, фактически в слое эпидермиса. Рабочими точками при обследовании молочных желез являлись середины квадрантов, границы между квадрантами, область соска и аксиллярные области (всего 20 точек). Радиотермометр был сопряжён с ЭВМ, которая давала возможность обрабатывать полученные данные в виде графического изображения, визуализации поля внутренних температур и цифрового выражения. 

Радиотермометрически была обследована 1391 пациентка с различными заболеваниями молочных желез: из них здоровых - 27 (1,9%), с диффузной фиброзно-кистозной мастопатией (ДФКМ) - 420 (30,2%), с фиброзно-кистозной мастопатией (ФКМ) и крупными наполненными кистами - 112 (14,2%), с фиброаденомой -198 (8,1%), с узловой фиброзно-кистозной мастопатией (УФКМ)- 163 (11,7%), с папилломой -66 (4,7%), с острым маститом  -28 (2,0%), с РМЖ - 179 (12,9%), прочими заболеваниями -41 (2,9%).

 Обработку полученных результатов производили на компьютере SyncMaster 500s с использованием статистической программы « Microsoft  Exel » версия 7.0.

Результаты исследования.

 Мы поставили перед собой цель исследовать при диффузной и узловой формах мастопатии относительное содержание субпопуляций Т- и В- лимфоцитов, NK клеток, концентрации иммуноглобулинов класса IgG, IgA, IgM, а также интерфероновый и гормональный статусы.

Диффузная форма мастопатия характеризовалась статистически достоверным снижением  относительного уровня Т лимфоцитов (CD3) и Т хелперов (CD4), повышением уровня В лимфоцитов (CD19) и статистически значимом повышением количества естественных  киллерных клеток (CD16), а также повышением концентрации иммуноглобулинов класса IgG, IgA, IgМ (табл.1,2).

Для узловой формы заболевания было характерно достоверное снижение относительного  уровня вышеупомянутой субпопуляции лимфоцитов (CD3, CD4), но в менее выраженной степени  по сравнению с диффузной формой заболевания, повышение уровня В- лимфоцитов и статистически достоверное повышение количества NK клеток , а также повышение уровня

 Таблица 1

Содержание субпопуляций лимфоцитов при

различных формах мастопатии (M ± m)

Примечание *р<0,05, относительно контроля

  Таблица 2

Содержание иммуноглобулинов (мг/%) в крови пациенток

при различных формах мастопатии (M ± m)

Примечание: *р<0,05, относительно контроля

 иммуноглобулинов класса IgG, IgA, IgМ в более выраженной степени по сравнению с диффузной формой мастопатии. 

 Уровень сывороточного интерферона в группах с диффузной и узловой формами мастопатии  статистически достоверно увеличивался по сравнению с показателями контрольной группы (К-3,9±0,4; Д-19,9±1,2; У-19,1±1,5;  р<0,05) .

 Уровень a -ИФН, как при диффузной , так и узловой формах мастопатии был достоверно (в 5-6 раз) снижен относительно данных контрольной группы (К-64,5±0,6; Д-11,2±0,8; У- 12,9± 1,2; р<0,05).

 Наблюдалось статистически значимое снижение (в 3-4 раза) продукции гамма-интерферона (g -ИФН ), в группах сравнения относительно контрольной (К-32,2±3,5; Д-8,15±0,5; У-8,0±0,1; р<0,05).

 Уровень спонтанного интерферона незначительно отличался от контрольной группы.

 При сравнении групп между собой отмечалась некоторая тенденция при узловой форме процесса к повышению уровня продукции a -ИФН (табл. 3).

 При исследовании гормонального статуса у больных с фиброзно-кистозной болезнью молочной железы было выявлено, что диффузная и узловая формы заболевания характеризуются достоверным (р<0,05) повышением  фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (Прл) и эстрадиола (Е2), а также статистически достоверным (р<0,05) снижением концентрации прогестерона (П) относительно контрольной группы. ФСГ (Д- 8,1±0,8; У- 9,4 ±1,1; К -3,4±0,6), Прл (Д- 376±40,2; У-484,1±35,1; К- 238±41,2). Достоверно повышались уровени эстрадиола и тестостерона относительно контроля: Е2 (Д- 563,9 ±59,1; У-484,0 ±35,1; К- 258±25,4), Т (Д -2,1±0,2; У-2,1±0,3; К-1,2±0,3; р<0,05). Концентрация  прогестерона статистически значимо снижалась относительно группы сравнения (Д- 14,2 ±1,5; У-14,0±1,3; К- 43,3±4,2; р<0,05). 

При проведении радиотермометрического исследования было выявлено, что для здоровых  женщин (12 чел., 44,4%) в раннем репродуктивном возрасте не характерна термоасимметрия в железах, а для здоровых пациенток (15 чел. 55,6%) перименопаузального возраста допускается термоасимметрия в пределах 0,1-0,3°С каждой железы, а также между правой и левой железами. 

При диффузной форме мастопатии (420 чел. 30,2%) без признаков воспаления термоасимметрия может увеличиваться (в отличии от нормы ) и достигать интервала в 0,3-0,5°С между железами, при отсутствии локальных очагов повышения температуры. 

 Таблица 3

Показатели интерферонового статуса при мастопатии (M ± m)

Примечание: * - р Д,У <0,05, относительно контроля

При фиброзной мастопатии с крупными наполненными кистами и густым содержимым кисты (37 чел. 8,8%) наблюдалось понижение температуры в области поражения, при жидком содержимом кисты без признаков воспаления (49 чел. 11,7%)–незначительная термоасимметрия в пределах 0,1-0,3°С, при кистах с признаками воспаления (26 чел. 6,2%)-выраженный разброс температуры до 2°С в пределах исследуемой железы. 

При узловой форме мастопатии без пролиферации эпителия (216 чел. 59,8%) радиотермометрические характеристики соответствовали таковым при диффузной форме, с наличием пролиферации - (145 чел. 40,2%) прослеживался локальный подъём температуры в области патологического процесса.

Для фиброзно-жировой инволюции менопаузального возраста без выраженного локального фиброзирования ткани (74 чел. 47,3%), было характерно равномерное понижение абсолютной температуры на 1,5-2°С по всей площади желез (по сравнению с нормой), при имеющемся локальном фиброзе (81 чел. 51,6%) наблюдалось дополнительное локальное понижение температуры.

Папилломатозные разрастания с пролиферацией эпителия (18 чел. 27,3%) характеризовались повышением температуры (по соску) в области ареолы и повышением температуры в очаге разрастания в пределах 1°С и более, при пролиферации с атипией эпителия (19 чел. 28.8%) термоасимметрия в области патологического процесса составляла 1,5°С, при злокачественном процессе (4 чел. 6,1%) - 2°С. При доброкачественных разрастаниях без признаков пролиферации термоасимметрия не была выражена (25 чел. 37,9%).

 Острый мастит (28 чел. 2,0%) характеризовался повышением температуры по всей исследуемой железе с максимальным подъёмом в области инфильтрата до 2°С,термоасимметрия по железам составляла 0,5-1,5°С.

Было выявлено, что при злокачественном процессе наблюдается очаговая термоасимметрия в исследуемой железе поквадрантно в пределах 0,5-3°С, общее повышение температуры в обеих молочных железах до 1°С, относительно нормы. При отёчно-инфильтративной форме (маститоподобный рак) отмечалось повышение температуры по всей площади поражённой железы, с максимальным подъёмом в области локализации процесса.

Диагностическая эффективность метода доброкачественных и злокачественных заболеваний составляет 96%. Ввиду своей полной безвредности, высокой точности радиотермометрия может широко применяться как альтернативный и надежный способ диагностики и  объективизации динамической оценки качества проводимой терапии, так как позволяет косвенно судить о метаболизме происходящем в тканях молочной железы под воздействием лечения. Оценка эффективности проводилась по интегральному температурному показателю, который включает в себя величину термоасимметрии между одноименными точками молочных желез, разброс температур между отдельными точками в пораженной молочной железе, дисперсию разности температур между железами,  среднеквадратичное значение разности температур между одноименными точками молочных желез, разницу температур сосков, температуру соска в пораженной молочной железе по сравнению со средней температурой молочной железы с учетом возрастных изменений температуры.

Мы сочли необходимым изучить действие вобэнзима и циклоферона при лечении различных форм мастопатии. Патогенетическим обоснованием применения препаратов явилось их иммуномодулирующее, антипролиферативное, противовоспалительное, анальгезирующее действия. Эффективность их использования сопоставлялась с  традиционной терапией (последняя включала в себя широко известные препараты- кламин, феокарпин, мастодинон, фитотерапию, комплекс витаминов). Сравнительный анализ базировался на данных радиотермометрического, рентгенологического, сонографического исследований, с учетом отдаленных результатов.

В I группе средний возраст больных составил 35,6 ±2,3 года, во второй группе средний возраст был -34,1±1,7 лет, в третьей  группе -28,8±2,4 года.

Длительность заболевания по группам преобладала в интервале от 3 до 5 лет; в I группе у (42,9%) больных, во II и III группах - у (34,8%) и (29,5%) наблюдаемых соответственно. 

 Возраст наступления менархе во всех группах оказался одинаковым и не превышающим средние показатели в популяции.

 Во всех трёх группах преобладал овуляторный менструальный  цикл (по данным базальной термометрии).

Вобэнзим применялся по схеме: 7 драже 3 раза в день в течение 2-х месяцев, курсовая доза составила 1200 драже. Циклоферон вводился независимо от фазы менструального цикла, по 2 мл 12,5% раствора внутримышечно на 1, 3, 5, 7, 9 календарные дни (1 курс). Затем через 2 недели на 1, 5, 9, 13, 17 дни (2 курс). В последующем 2 курса с интервалом в 2 недели на 1, 7, 13, 19, 25 дни. Цикловая доза (4 курса) составила 40 мл 12,5% раствора в течение 4 месяцев (118 дней). Традиционная терапия использовалась в течение 3-4 месяцев.

 Препараты хорошо переносились больными, побочных эффектов, потребовавших отмены препарата не наблюдалось.

 Наиболее эффективным из них оказался вобэнзим, улучшение в состоянии молочных желёз при его применении наблюдалось у 41 (65,1%) женщины. Циклоферон был эффективным у 36 (52,2%) наблюдаемых. Традиционная терапия положительным образом повлияла на 34 (43,6%) пациентки. Стоит отметить, что ни в одном случае применения названных препаратов не отмечалось перехода заболевания в узловую форму (табл.4).

Субъективно оцениваемые больными позитивные сдвиги на фоне лечения проявлялись в уменьшении болевого синдрома, уменьшении нагрубания молочных желёз перед менструацией, снижении отёчности тканей железы, более всего это  было характерно для больных, принимающих вобэнзим (53 пациентки, 84,1%).

При мануальном осмотре уменьшение дольчатости, тяжистости, напряженности тканей железы с наибольшей частотой было выражено в группе пациенток, получающих циклоферон (48 женщин, 69,9%). 

 Вобэнзим оказывал наибольший эффект на мастопатию с преобладанием мелкокистозного компонента по данным ультразвукового исследования у 12 (70,6%) из 17 наблюдаемых. Наблюдался регресс большого числа мелких кист, не превышающих в диаметре 0,5 см. Это коррелировало с показателями радиотермометрического исследования, различия до и после лечения статистически достоверны (до леч.3,0± 4,2; после леч. –16,0±1,1; р< 0,01). В подгруппе больных с наличием крупных (максимальный диаметр 5 см) и множественных (до 3 в каждой молочной железе) заполненных кист, улучшение отмечалось у 5 пациенток (41,7%), что выражалось в уменьшении диаметра кист, но не их полного регресса.

Циклоферон лучше проявлял свои действия по рентгенологическому заключению при мастопатии с преобладанием железистого у 6 (30,0%) из 20 женщин и фиброзного компонентов у 6 (27,3%) из 22 пациенток. Эти данные согласовывались с параметрами интегральной температуры (до леч. 7,6± 5,3; после леч. –7,1±4,5; р< 0,01) и (до леч. 3,7±2,9; после леч. –8,0±1,9; р< 0,01) соответственно. Наименьший эффект наблюдался в подгруппе больных мастопатией с наличием крупных наполненных кист, ни у одной пациентки из 11 не наблюдалось полного регресса кист, уменьшение диаметра кист происходило в меньшей степени по сравнению с подгруппой больных, получающих вобэнзим. В подгруппе больных с мелкокистозным компонентом положительная динамика наблюдалась у 4 человек (25%) из 16 наблюдаемых, что также коррелировало с показателями радиотермометрического исследования (до леч. 3,0±5,2; после леч. –5,0±4,1; р< 0,05).

Традиционная терапия оказывала лучший эффект при мастопатии с преобладанием мелких кист (у 10 (55,6%) из 18 наблюдаемых) по данным сонографического исследования. Отмечалось редуцирование некоторых мелких кист. По данным радиотермометрического  исследования более выраженное понижение интегральной температуры (положительная динамика) наблюдалось в подгруппе больных мастопатией с преобладанием железистого компонента (до леч. 4,2±3,2; после леч. –7,1±3,9; р< 0,05).

По результатам интегральной температуры наибольшее воздействие на метаболизм в тканях молочных желёз (уменьшение активности пролиферативных процессов, снижение уровня васкуляризации) оказывал вобэнзим (отмечалось более выраженное понижение температуры, по сравнению с аналогичными показателями в других группах), параметры интегральной температуры приближались к нормативным показателям (-20±10). Значительное улучшение состояния молочных желез при мастопатии с преобладанием мелкокистозного и крупнокистозного компонентов  после проведенного лечения наблюдалось у больных I клинической группы по сравнению с пациентами III группы. 

 Отдалённые результаты лечения оценивались спустя 1 год после завершения терапии. В этот период никакого лечения больные не получали (табл.5).  За время проведенное без терапии, эффективность лечения упала во всех трех наблюдаемых группах. Улучшение в группе, получающих вобэнзим, сохранялось у 12 (19,0%) пациенток, в группе, получающих циклоферон –у 16 (23,2%) больных и у 13 (16,7%), получающих традиционную терапию.

Таблица 4

Эффективность применения терапии

Таблица 5

Отдаленные результаты лечения

 Исходя из вышесказанного, можно заключить, что симптоматическую терапию мастопатии нужно назначать в течение более длительного периода времени, то есть пролонгированно, возможно, сочетая препараты друг с другом для потенцирования их действия.

Мы поставили перед собой задачу оценить после проведённого лечения состояние иммунного и интерферонового статусов.

 Во всех трёх группах отмечалось недостоверное повышение содержания Т- лимфоцитов (до леч.I 51,3± 5,9; после леч.I 63,2± 5,2; до леч.II 53, 5± 5,6; после леч.II 59,1 ± 4,8; до леч. III 56,4 ± 5,4; после леч.III 57,5± 5,9, р>0,05). На состояние  Т- хелперов наибольшее влияние оказывали препараты применяемые в первых двух клинических группах ( до леч.I 35,1± 3,3;  после леч. I 37,1 ± 2,5; до леч. II 33,4 ± 3,1; после леч. II 37,0± 3,0; до леч. III 32,5± 3,5; после леч. III 33,3± 2,7, р> 0,05). У больных, получающих вобэнзим и традиционную терапию отмечалось увеличение количества В- лимфоцитов, в группе, получающей циклоферон этого не наблюдалось. Естественные киллерные клетки имели тенденцию к снижению в первой и во второй клинических группах, в третьей группе  сравнения подобного эффекта замечено не было.

 Содержание Т- лимфоцитов в первой группе приближалось к показателям группы контроля. Количество В- лимфоцитов было достоверно повышенным по сравнению с контрольной группой (К 7,3± 0,8; I 14,4 ±2,2, р<0,05).

Таким образом, более выраженным действием на состояние иммунокомпетентных клеток периферической крови обладал вобэнзим.

После проведённого лечения во всех наблюдаемых группах наблюдалось статистически достоверное снижение уровня сывороточного интерферона, наибольшее различие наблюдалось у пациентов, получающих циклоферон (до леч. 24,1± 1,6; после леч. 7,3± 0,5; р< 0,05). Уровень продукции a-интерферона достоверно повышался во всех исследуемых группах, наиболее выраженное повышение наблюдалось у больных II группы (до леч. 12,5 ±1,2; после леч. 24,7±1,7). Уровень продукции g-интерферона статистически достоверно был повышен у пациентов I и II клинических групп, наибольшее  повышение наблюдалось у больных также II группы (до леч. 8,25 ± 0,8; после леч. 19,3± 1,6; р<  0,05).

Проведенные исследования показали, что разработанные новые способы лечения фиброзно–кистозной болезни молочной железы, позволили значительно  повысить эффективность лечения и расширить арсенал применяемых лечебных средств. Предложенная методика динамического контроля за качеством лечения -радиотермометрия  давала возможность на любом этапе скорректировать схему лечения, в зависимости от индивидуальной чувствительности пациентов к проводимой терапии.

ВЫВОДЫ

 1.При диффузной и узловой формах фиброзно-кистозной болезни молочной железы отмечается изменение показателей иммунитета, выражающееся в относительном статистически достоверном снижении содержания Т-лимфоцитов и Т-хелперов, при этом более выраженная форма заболевания (узловая) не характеризуется большим угнетением Т-клеточного звена иммунитета. Для обеих форм мастопатии характерно статистически значимое повышение количества естественных киллерных клеток, что свидетельствует о противоопухолевой резистентности организма у данного контингента больных. При мастопатии наблюдается тенденция к повышению уровней иммуноглобулинов класса IgG, IgA, IgМ по сравнению с контрольной группой здоровых женщин.

 При фиброзно-кистозной мастопатии отмечается дисбаланс интерфероновой системы, проявляющийся повышением уровня сывороточного интерферона и угнетением  a - и g- ИФН-продуцирующей способности лейкоцитов, что свидетельствует об интерферондефицитном состоянии у данных больных.

 2. Фиброзно-кистозная болезнь молочной железы без сопутствующей нейроэндокринной патологии характеризуется статистически достоверным повышением концентрации пролактина, эстрадиола и достоверным снижением уровня прогестерона относительно группы здоровых женщин.

 3.Радиотермометрия может использоваться как новый, эффективный, безвредный метод диагностики заболеваний молочной железы и оценки качества проводимой терапии на всех этапах лечения.

 4. Вобэнзим и циклоферон могут применяться в качестве альтернативных терапевтических средств при различных формах фиброзно-кистозной болезни молочной железы. Эффективность применения составляет: вобэнзима-65,1%, циклоферона -52,2%, традиционной терапии –43,6%. Наиболее перспективно использование вобэнзима при  фиброзно-кистозной мастопатии с преобладанием мелкокистозного и железистого компонентов, циклоферон лучше проявляет свои действия при мастопатии с преобладанием железистого и фиброзного компонентов. Традиционная терапия наибольшее влияние оказывает на мастопатию с преобладанием мелкокистозного компонента. 

Эффективность терапии значительно снижается в отдаленные сроки (через 1 год после окончания лечения) по всем наблюдаемым группам и составляет: вобэнзима – 19,0%, циклоферона – 23,2%, традиционной терапии –16,7%.

 5. Вобэнзим и циклоферон оказывают более выраженное стимулирующее воздействие на относительное содержание Т- лимфоцитов и Т-хелперов по сравнению с традиционной терапией.

 На состояние интерферонового статуса большее влияние (снижение  уровня сывороточного и увеличение способности продуцирования a-и g-интерферонов) оказывают циклоферон и вобэнзим.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В комплексное обследование больных с фиброзно-кистозной болезнью молочных желёз следует ввести обследование иммунного и интерферонового статусов с целью оценки тяжести процесса.

 Вобэнзим и циклоферон с учётом их иммуномодулирующего, противовоспалительного, антипролиферативного эффектов могут служить альтернативными методами лечения фиброзно-кистозной болезни молочной железы.

Вобэнзим наиболее эффективен при использовании его преимущественно у больных мастопатией с преобладанием мелкокистозного и железистого компонентов.

Циклоферон наиболее выраженным воздействием обладает на мастопатию с преобладанием железистого и фиброзного компонентов.

Вобэнзим может быть рекомендован к применению по схеме: 7 драже 3 раза в день в течении 60 дней. Наиболее приемлемая схема введения циклоферона: по 2 мл 12,5% раствора внутримышечно на 1, 3, 5, 7, 9 календарные дни (1 курс). Затем через 2 недели на 1, 5, 9, 13, 17 дни (2 курс). В последующем 2 курса с интервалом в 2 недели на 1, 7, 13, 19, 25 дни. Общая цикловая доза (4 курса)  40 мл 12,5% раствора в течение 4 месяцев (118 дней).

Радиотермометрия ввиду своей высокой чувствительности, безвредности, доступности может использоваться с целью диагностики различных патологических состояний молочных желез, а также применяться с целью оценки динамического контроля за качеством проводимой терапии.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Применение системной энзимотерапии в лечении фиброзно-кистозной болезни молочной железы. // Маммология.- 1998.-№2.- С.51-55. ( в соавт. с Л.М. Бурдиной, Г.Т. Сухих, С.Г. Весниным, А.В. Вайсблатом, Н.Н. Тихомировой, Н.С. Логиновой).

2. Применение радиотермометрии для диагностики рака молочной железы // Маммология.- 1998.-№2.-С.3-12. (в соавт. с Л.М. Бурдиной, А.В. Вайсблатом, С.Г. Весниным, М.А. Конкиным, А.В. Лащенковым, Н.Н. Тихомировой).

3. Применение циклоферона в комплексном лечении диффузной мастопатии.// Тезисы докл. VI Российского национального конгресса « Человек и лекарство», г. Москва, 1999, С. 208. (в соавт. с Л.М. Бурдиной, Г.Т. Сухих ).

 4. Effect of Wobenzym in the treatment of diffuse fibrocystic disease / G.T. Sukhikh, L.M. Burdina, N.G. Naumkina // Abstracts of the International Simposium on Systemic Enzyme Therapy: New Findings and Perspectives, Prague, 1998.

На ресурсе ELSEVIER по результатам исследований, проведенных в Эдинбурге, Бостоне, Москве и Ростове-на-Дону, опубликован обзор наиболее актуальных применений технологии микроволновой радиотермометрии в медицине. ...

Заработал новый сайт РТМ-Клиники. РТМ-Клиника организована совместно сотрудниками ООО «Фирма РЭС» и кафедры превентологии и профилактики злокачественных новообразований Российской Академии Медико-Социальной Реабилитации.Основными задачами РТМ-Клиники является продвижение ...

Лекции по микроволновой радиотермометрии традиционно прочитаны на кафедрах Радиологии РМАПО, Клинической маммологии РУДН и на заседании Международного маммологического конгресса ...

Создан прототип 22-х канального радиотермометра, технические испытания которого в апреле этого года начаты в Сеуле. ...

Фирма РЭС выступила спонсором Всероссийского конгресса «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития», посвященного патриархам отечественной рентгенорадиологии, академику А.С.Павлову и профессору Л.Д.Линденбратену. ...