Кинетические особенности ростарака молочной железы и их значение для раннего выявления опухоли

Рак молочной железы (РМЖ) является серьезной медицинской и социальной проблемой для большинства развитых стран мира. Несмотря на значительные достижения последних 25 лет в понимании биологии и клиники заболевания, а также кардинальные изменения в подходе к лечению, проблема продолжает оставаться высокоактуальной.

Теоретически представляется возможным уже в настоящее время снижение смертности от данной опухоли с помощью раннего выявления, адекватного местного лечения, адъювантной терапии, а также химиогормонотерапии местнораспространенных и метастатических форм [46]. Между тем, фактические результаты использования вышеуказанных мероприятий весьма далеки от ожидаемых [23]. В чем причина их недостаточной эффективности? Однозначный ответ на этот вопрос сейчас дан быть не может. Имеют значение и гетерогенность "раковой популяции", и способность к раннему метастазированию, и умеренная чувствительность РМЖ к химиогормонотерапии с наличием первичной и вторичной резистентности и т.д. [33].

Одной из главных причин является неоднородность РМЖ как нозологической единицы. Это заболевание характеризуется чрезвычайной вариабельностью клинического течения от агрессивного до доброкачественного, индолентного. Каждому клиницисту известны больные с медленно, годами растущими опухолями с поздним и редким метастазированием. Не являются исключением и случаи РМЖ изначально высокоагрессивные с бурным ростом, ранним и множественным метастазированием [32]. Чем же отличаются эти опухоли? В первую очередь, скоростью роста опухоли и метастазов, которые и определяют степень ее агрессивности и продолжительность периода до достижения опухолью летального для организма объема.

Период времени от гипотетической "первой" раковой клетки до смерти больной от опухоли получил название "естественной истории развития" РМЖ (natural history of breast cancer) [33]. В связи с этим выделяется понятие "фактической" и "потенциальной" скорости роста [20, 49, 61, 63]. Потенциальная скорость роста - это скорость, которая была бы при условии, что пролиферативный пул составлял бы 100% клеток и не было бы "клеточных потерь" (cell loss). Фактическая скорость роста - это такая скорость, с которой опухоль в действительности увеличивает свой объем.

Изучение фактической скорости роста РМЖ крайне затруднительно по понятным этическим причинам, так как предполагает определение динамики объема опухоли во времени по данным маммографии или физикального обследования без проведения соответствующего противоопухолевого лечения. Практически это возможно в редких случаях отказа больной от терапии (в том числе операции), а также в программах скрининга или наблюдения за больной с предопухолевой патологией молочных желез. В последних случаях при ретроспективном пересмотре маммограмм может быть выявлена опухоль, пропущенная рентгенологом ранее в силу небольших ее размеров (несколько миллиметров). По этой причине в литературе имеется лишь немного публикаций, посвященных этому вопросу [7, 8, 13, 25, 30, 35, 43].

Упомянутые авторы указывали на различную величину среднего фактического времени удвоения (ВУ) первичного РМЖ: 60 дней [29], 325 дней (минимальное - 109 дней, максимальное - 944 дня) [35], 212 дней (минимальное - 44 дня, максимальное - 1869 дней) [26], 211 дней (минимальное - 42 дня, максимальное - 397 дней) [43], 270 дней (минимальное - 18 дней, максимальное - не указано) [13].

По нашим данным [7, 8], основанным на изучении скорости роста у 106 больных первичным РМЖ, среднее значение ВУ составляет 116,5±11,8 дня, причем минимальное ВУ равняется 3 дням, максимальное - 866 дням.

Обращает на себя внимание отличие результатов E.Galante et al. [29] и наших данных от других авторов. Причина этого видится в том, что исследования D.Fournieret et al. [26], B.Lundgren [43]. L.Heuser et al. [35], C.Arnerlov et al. [13] основаны на материалах программ скрининга. Между тем, хорошо известно, что при маммографическом скрининге преимущественно выявляются индолентные, медленно растущие опухоли с большим ВУ [6, 38]. Быстрорастущие опухоли с коротким ВУ, как правило, обнаруживаются между раундами и называются "интервальными". Такие опухоли редко визуализируются на маммограммах, выполняемых при скрининге с интервалом в 1-2 года. По этой причине они в исследуемые группы не попали. В результате среднее ВУ искусственно увеличивалось (средняя скорость роста уменьшалась). В силу подобного отбора больных исследуемые группы указанных авторов вряд ли можно считать репрезентативными и соответственно корректным подсчет среднего ВУ.

Потенциальная скорость роста РМЖ определяется на основе данных о пролиферативной активности опухоли с помощью метода гистоавторадиографии [1, 2, 47, 56], проточной цитофлюорометрии [14], бромдиоксиуридинового теста [15,31]. Использованию этих методов с целью определения пролиферативной активности опухоли посвящено большое количество исследований.

В наиболее крупных из этих исследований показано, что индекс метки (ИМ) составляет у больных первичным РМЖ 2.8% (минимально - 0,01%, максимально - 40,7%) [5б], 4,55% (минимально - 0.05%. максимально - 35,6%) [44], 4.3±0,3% (минимально - 0,2%, максимально - 18,9%) [5]. Среднее значение ИМ РМЖ, подсчитанное на основе анализа 17 исследований, составляет 4.4% [2].

Вышеуказанные средние значения ИМ в первичном РМЖ значительно ниже, чем, например, при тестикулярных опухолях (по данным R.Silvestrini et al. [56] - 26.2%) и лимфомах (по данным В.Fisher et al. [24] - 50%), что свидетельствует в целом об умеренной или низкой пролиферативной активности при этой локализации рака.

Хорошо известно, что скорость роста опухолей определяется тремя параметрами [27]: продолжительностью митотического цикла, величиной пролиферативного пула, степенью клеточных потерь. Причем, наибольшее значение имеют последние два.

Величина клеточных потерь в опухолях человека (в том числе РМЖ) изучена недостаточно и в основном сведения о ней базируются на результатах анализа пролиферативной активности и фактического ВУ РМЖ у разных пациентов.

Нам впервые у 12 больных удалось одновременно определить потенциальную и фактическую скорость роста и тем самым оценить соотношение этих параметров и величину клеточных потерь [3,5].

Фактическая скорость роста РМЖ в исследуемых группах оказалась в 22.8 раза меньше, чем могла бы быть с учетом пролиферативной активности клеток. Причиной подобных различий являются клеточные потери, которые в среднем составляют 95.5% (минимально - 86%; максимально - 99%).

Потери клеток обусловлены несколькими факторами. Во-первых, часть клеток исключается из пролиферативного пула вследствие перехода в дифференцированное состояние. Во-вторых, причиной клеточных потерь может быть метастазирование, об объеме которого можно только догадываться. Третьей причиной является деструкция клеток вследствие воздействия иммунологических факторов или нарушения кровоснабжения.

Наиболее простая модель развития РМЖ предложена M.Schwartz [54]. Согласно этой модели, "естественная история роста" РМЖ начинается от "первой" гипотетической клетки и завершается после 40 удвоений объема гибелью организма. При этом клеточная популяция достигает величины 10¹³ и опухолевая масса - 1 килограмма. Более 3/4 этого периода (от "первой" клетки до 10⁹ клеток или 1 см³ объема) приходится на доклинический этап и только 1/4 - на клинический.

Несмотря на внешнюю простоту, эта модель позволяет сделать очень важные как с теоретической, так и с практической точки зрения выводы, а именно:

- предклиническая фаза представляет собой подводную часть "айсберга", доминируя в "естественной истории развития" РМЖ над клинической фазой. По существу, каким бы "ранним" ни был РМЖ с клинической точки зрения, с биологической точки зрения он будет "поздним", так как существует как очевидно из модели, уже в течение длительного времени;

- продолжительность "естественной истории развития" РМЖ в каждом конкретном случае определяется скоростью ее роста. Опухоли с высокой скоростью роста (маленькое ВУ) имеют более короткую "естественную историю", чем с медленной скоростью роста (большое ВУ).

Исходя из этой модели, создается впечатление об определенной предетерминированности "событий" "естественной истории развития" РМЖ и, следовательно, об инкурабельности заболевания, начиная с определенной стадии (особенно при использовании одних локальных воздействий - операция или лучевая терапия).

Модель M.Schwartz [54] оставляет, однако, неясными целый ряд моментов, которые имеют ключевое значение:

- действительно ли рост опухоли начинается с "первой" гипотетической раковой клетки или он изначально поликлональный?

- растет ли опухоль на предклинической фазе экспоненциально или по другим кинетическим законам?

- когда начинается процесс метастазирования, как быстро растут метастазы по сравнению с первичной опухолью?

- возможно ли активное воздействие на "естественную историю развития" РМЖ путем раннего выявления и адъювантного системного лечения с целью снижения смертности, то есть курабельно ли это заболевание?

Однозначного ответа на эти вопросы в настоящее время нет.

Неясен характер роста первичного РМЖ у человека. Аналогия, проводимая некоторыми исследователями [33], с ростом колоний бактерий, а также измерения пролиферативной активности и динамики размера опухоли у экспериментальных животных [28] свидетельствуют о постепенном замедлении скорости роста по мере увеличения размеров узла. Такая кинетика математически описана Gompertz и носит его имя [11, 27, 40, 64]. В человеческих опухолях замедления роста не зарегистрировано [63].

Наиболее убедительным доказательством экспоненциального характера роста РМЖ на доклинической стадии являются данные D.Fournier et al. [27]. Двенадцати больным в программе скрининга в г. Гейдельберге (Германия) было выполнено от 6 до 12 маммограмм с разным временным интервалом. При этом у всех (!) зарегистрировано экспоненциальное увеличение объема опухоли, хотя и отмечались колебания ВУ в значительных пределах.

С нашей точки зрения, сравнение роста РМЖ у человека и экспериментальных животных не корректно по той причине, что соотношение "масса опухоли/масса организма" у экспериментальных животных несопоставимо с соотношением у человека. Максимальные величины соотношения, характерного для животных, несовместимы с жизнью для человека. В то же время это может быть одной из причин замедления роста опухоли, регистрируемого в эксперименте.

Предполагается, что метастазирование является длительным процессом, начинающимся на ранних этапах "естественной истории развития" и нарастающим со временем [42]. Принципиальная его возможность появляется с началом ангиогенеза в опухоли. Это имеет место после того. как количество опухолевых клеток превысит 10³, а диаметр опухоли будет 0.5 мм (!!!). С этого момента раковые клетки уже могут попадать в кровяное русло. Подсчитано, что большинство метастазов при РМЖ инициируется, однако, несколько позже, когда первичная опухоль имеет объем более 0,125 см³ и диаметр 0.5 см [39. 42]. При десятилетнем наблюдении за больными, имевшими опухоль 0,5 см в диаметре, у 9% из них выявляются отдаление метастазы [5].

Определение сроков метастазирования РМЖ с помощью обратной экстраполяции от клинически определимого метастаза к "первой" метастатической клетке также свидетельствует, что метастазы могут образовываться задолго до клинического проявления опухоли в течение первых 20 удвоений [27.60.62]. Причем, сроки их клинической манифестации определяются продолжительностью предклинической фазы опухоли (скоростыо ее роста) и скоростью роста метастаза [60].

Какова продолжительность "естественной истории развития" РМЖ? Многие больные, а также врачи убеждены, что начало роста при РМЖ немногим опережает обнаружение самой опухоли. Обычно это связывается с физической или психической травмой, которая предшествует этому событию.

Модель M.Schwartz [54] позволяет получить достаточно логичную картину. Продолжительность роста РМЖ как от 1 клетки, так и от 10³ клеток (в случае поликлонального происхождения), до клинической манифестации (обычно более 4,5 см в диаметре) не может даже теоретически продолжаться несколько месяцев, так как в этом случае ВУ опухоли должно быть 0.9 дня (!). Между тем, максимальная фактическая скорость роста, зарегистрированная для первичного РМЖ у человека, составляет 3-8 дней [7, 29] и отмечена только у нескольких больных. Согласно расчетам C.Henderson et al. [33], продолжительность "естественной истории роста" РМЖ до клинической манифестации равна 10 годам.

Согласно нашим расчетам, этот этап может продолжаться от 1,75 года при бурном росте опухоли с ВУ менее 35 дней до 18.35 года в случае медленного роста опухоли с ВУ более 110 дней. Средняя продолжительность предклинического этапа при этом составляет 8,35 года.

Опухоли с ВУ более 400 дней растут настолько медленно, что часто, вероятно, не успевают достичь клинически определимого размера на протяжении всей жизни больной.

Подтверждением этого являются данные J.Andersen et al. [12], которые при гистологическом исследовании послойных срезов молочных желез у женщин, умерших от разных причин, в 25.3% выявили рак, в том числе у 8,4% инвазивный. Близкие результаты были получены S.Pollei et al. [50]. В известной степени в пользу этого говорят и результаты программ скрининга, в которых в первых раундах выявляются преимущественно медленно растущие индолентные опухоли (length bias) [38]. На основании этого можно предположить, что истинная заболеваемость РМЖ может быть значительно выше, чем мы представляем по данным о частоте клинически манифестирующих опухолей (так же, как это имеет место с раком предстательной железы у пожилых мужчин).

Однако после достижения опухолью клинически определимых размеров "естественная история развития" РМЖ не завершается. Что происходит на клиническом этапе? Как долго он продолжается? Ответ на эти вопросы отчасти имеется в уникальном исследовании H.BIoom et al. [16]. Авторам удалось проследить выживаемость 250 нелеченных больных преимущественно с III-IV стадиями заболевания (между 1805-1933 гг.) Все больные подверглись аутопсии с макроскопическим исследованием очагов поражения, а у 86 было выполнено и микроскопическое исследование. При этом медиана выживаемости для них составила 2.7 года, а последняя больная умерла на 19-м году наблюдения (без противоопухолевого лечения !!!). Таким образом, общая продолжительность "естественной истории развития" РМЖ. согласно литературным данным, может составлять 12-15 лет, причем, вероятно, иногда она может продолжаться десятилетиями.

Данные Н. Bloom et al. [16] являются также прекрасной иллюстрацией кинетической гетерогенности РМЖ, так как эти результаты нельзя объяснить ничем иным, как различной скоростью роста опухоли и ее метастазов.

К сожалению, анализ имеющихся данных по "естественной истории развития" РМЖ неизбежно приводит к идее инкурабельности этого заболевания. Обратное последнему "излечение" предполагает элиминацию риска смерти от РМЖ в лечебной группе по сравнению с аналогичной по возрасту популяцией.

Вывод о неизлечимости РМЖ на клинической стадии имеет серьезные доказательства. Большинство исследований выявляют отрицательный наклон кривой относительной выживаемости больных. D.Brinkley, J.Haybittle [17] показано, что даже через 20-30 лет, когда в когорте больных РМЖ число смертей от других причин достигает такого же уровня, как в контрольной группе, сохраняется постоянный эксцесс смертности от этого заболевания (в 16 раз больший, чем в общей популяции). Причем это наблюдается и через 40 лет после первичного лечения [53]. C.Mueller et al. [47], A.Langlands et al. [41], L.Rutqvist et al. [52] считают, что если у женщины диагностирован РМЖ, то она имеет приблизительно 80% риск смерти от этого заболевания. Таким образом, 20% больных умирают от других причин. Можно ли их считать излеченными? По мнению D.PIotkin и F.BIankenberg. "выжившие от РМЖ путем смерти от других заболеваний вряд ли могут рассматриваться как диагностические и терапевтические достижения". Действительно, эти больные могут просто не дожить до клинического проявления метастазов. В этой связи несомненный интерес представляют результаты исследования C.Mueller et al. [47], которые установили, что в возрасте 21 года - 50 лет эта опухоль была причиной смерти у 96.5% больных, в возрасте 51 года - 70 лет - у 90% и старше 70 лет - у 77,5%.

Таким образом, существует достаточно обоснованное мнение об инкурабельности инвазивного РМЖ и, следовательно, о предетерминированности "событий" "естественной истории развития" этого заболевания. Вместе с тем, результаты широкомасштабных программ скрининга и адъювантного лечения последних лет, демонстрирующие снижение смертности, позволяют усомниться в правоте этой точки зрения (по крайней мере, для части больных).

Под популяционным скринингом подразумевается массовое периодическое обследование населения с целью выявления злокачественной опухоли на предклинической стадии ее "естественной истории" до "порогового" для метастазирования объема. Иными словами, имеется в виду выявление клинически скрытого заболевания в "курабельной" стадии.

По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), внедрение популяционного скрининга с целью раннего выявления РМЖ уже сейчас может обеспечить снижение смертности от этой локализации рака путем изменения "естественной истории развития" РМЖ [18, 21, 22].

В связи со стремлением к раннему выявлению РМЖ неизбежно встает вопрос о том, что под этим понимается. В первую очередь - его излечимость. Большинство клиницистов признают инкурабельность III стадии рака и убеждены, что задержка в диагностике и лечении в период ее развития от 1 до 5 см является ключевой. Некоторые верят, что именно в этот период роста от 10⁹ (1 см в диаметре) до 10¹⁰ (3,3 см) теряется "критическое" время, позволяющее излечить пациентку. Этот интервал при ВУ, равном 90 дням, составляет 10 мес. [33].

С точки зрения "естественной истории развития" РМЖ самый эффективный маммографический метод, в лучшем случае, позволяет снизить порог выявления на 6-7 удвоений или приблизительно на 15-20% "естественной истории". Понятно, что выявление опухоли при 10⁷ клеток путем маммографии или 10⁹ путем физикального обследования происходит раньше, чем при случайном самообследовании (10¹⁰ и диаметр более 3,3 см). Однако такое клинически "раннее" выявление с биологической точки зрения является "поздним". Действительно, к этому времени опухоль уже прошла более 75% "естественной истории развития". На этом основании некоторыми авторами [57] делается вывод о бесперспективности попыток раннего выявления рака с помощью современных диагностических средств.

Философия скрининга РМЖ. по мнению P.Skrabanek [57], базируется на положении о том, что "ранний" рак излечим, тогда, как никто не знает, что такое "ранний". Если "ранний" означает видимое, пальпируемое, то это уже слишком поздно. С другой стороны, если "раннее" означает предопухолевое, то тогда это будет слишком рано. Не позволяют также переоценивать значение скрининга результаты изучения степени злокачественности опухолей, не выявившие влияния его на наиболее агрессивную группу с III степенью злокачественности [21].

Вместе с тем, в настоящее время нет сомнений, что маммографический скрининг способен снижать смертность от РМЖ (по крайней мере, в экспериментальной популяции). Это заключение основывается на результатах ряда исследований, проводившихся в США, Швеции и Голландии [18, 19, 21, 22, 34, 55].

Однако анализ результатов этих программ свидетельствует, что эффективность даже маммографического скрининга весьма далека от ожидаемой. Возможности использования с этой целью физикального обследования и самообследования, по мнению экспертов ВОЗ [21], неясны.

Мы провели анализ возможной динамики размера опухоли с учетом продолжительности интервалов, принятых в программах скрининга (HIP - 12 мес.; "шведское" исследование - 20-36 мес.; Великобритания - 12 мес.; Голландия - 24 мес.) [22], теоретической разрешающей способности маммографии, равной диаметру опухоли в 1 мм, а также особенностей распределения больных по темпу роста первичной опухоли (ВУ до 35 дней - 24.5%; 36-75 дней - 29.2%; 76-110 дней - 10.4% и более 110 дней - 35,8%).

Проведенные расчеты показали, что бурно растущие опухоли с ВУ менее 35 дней в течение 12 мес. успевают увеличить свой диаметр от 1 до 48 мм. Последнее уже близко к ТЗ и считается местнораспространенным РМЖ. Для остальных групп опухолей с большим ВУ (более 35 дней) 12-месячный интервал между раундами можно считать адекватным, так как в течение этого времени большинство из них не может увеличить свой диаметр даже до 5 мм. Для этих опухолей можно считать допустимым интервал в 24 мес., а для опухолей с ВУ более 75 дней (46.2%) - 36 мес. Эти опухоли с условным диаметром рака, равным 1 мм, даже через 3 года после первичного обследования достигают не более 15 мм в диаметре.

Таким образом, для 3/4 опухолей интервал между раундами маммографического скрининга, равный 12-24 мес., можно считать адекватным. Этот интервал для опухолей с ВУ менее 35 дней (24.5% всех РМЖ) недопустим, так как за это время они успевают увеличить свой размер от неразличимого маммографически (1 мм) до местнораспространенного (ТЗ). Эти опухоли с бурной скоростью роста в указанных выше программах скрининга, как правило, выявлялись между раундами и их частота аналогична таковой для этой группы (22-24%) [21, 36, 59].

Для более раннего выявления таких опухолей маммографический скрининг должен производиться, по крайней мере, с интервалом в 6 мес., так как, согласно расчетам, эти опухоли могут увеличивать свой размер от 1 до 7 мм (вероятный порог инициации метастазов) за 184 дня, а до 15 мм - не более чем за 255,7 дня.

Очевидно, что ключевым этапом "естественной истории развития" РМЖ является инициация метастазов. Если выявление опухоли происходит до этого этапа (что более вероятно в случае раннего выявления), то больные при условии радикального местного лечения могут быть излечены даже без адъювантной терапии. В случае выявления РМЖ после инициации метастазов даже при "минимальном" размере опухоли "естественная история развития" прервана быть не может (по крайней мере, у части больных) и развитие "событий" предопределено. При этом наблюдается так называемый эффект времени опережения (lead time), создающий впечатление улучшения прогноза и более продолжительной выживаемости, но на самом деле не влияющий на сроки гибели больной.

Для того чтобы "своевременно" выявлять большинство опухолей (до начала метастазирования или его минимальной вероятности), они должны иметь диаметр, по крайней мере, не более 5-7 мм. Как показывает опыт проведения скрининга это маловероятно, так как средний размер значительно больше (1.34 см - В.Ф.Семиглазов [6]), а частота выявления опухолей до 1 см в диаметре составляет 10-20% [48, 51].

Кроме того, нельзя не отметить, что фактическая разрешающая способность маммографии значительно ниже, чем было принято нами условно при проведении настоящих расчетов. По данным R.Holland et al. [36], она составляет 5-6 мм и лишь исключительно редко удается обнаружить опухоли меньшего диаметра (в программе BCDDP минимальный диаметр оказался равным 2,1 мм) [58]. Причем у женщин репродуктивного периода с выраженным фиброзом ткани железы некоторые опухоли могут расти до 20-30 мм в диаметре, не будучи определимы на маммограммах [37]. Использование же других диагностических методов (например, физикального обследования) без маммографии с этой точки зрения бесперспективно.

Таким образом, скрининг с целью раннего выявления РМЖ, проводимый по принятой методике, с интервалом в 12-24 мес. между раундами, a priori не может полностью решить проблему раннего выявления в силу наличия опухолей (около 1/4 всех РМЖ) с бурным ростом. Для более раннего выявления всех РМЖ интервал между раундами должен быть сокращен, по крайней мере, до 6 мес. Только в этом случае становится высоковероятным выявление бурно растущих РМЖ при размере, не превышающем 5-7 мм, и скрининг может приблизиться к "идеальному".

Отсутствие возможности выявлять все раки "минимальными" (до 1 см в диаметре) привело некоторых исследователей к другой крайности [57]. По мнению этих авторов, скрининг РМЖ абсолютно бесперспективен с точки зрения предетерминированности "естественной истории развития". Наши данные показывают, что это верно только для опухолей с уже инициированными метастазами, когда реальное влияние на "естественный ход событий" может быть достигнуто только с помощью адъювантной терапии. Если же этого не произошло, что возможно при выявлении РМЖ меньшего диаметра, то имеется возможность прервать "естественную историю развития" и излечить больную.

Так как способность опухоли к метастазированию и кинетические ее параметры связаны между собой недостаточно тесно, логичным является стремление к более раннему выявлению не только быстро-, но и медленнорастущих опухолей. В пользу этого говорит также значительная вариабельность "порога" метастазирования у разных опухолей.

Внедрение "идеального" скрининга (с рентгенологическим обследованием молочных желез каждые 6 мес.) будет сопряжено с комплексом новых проблем, делающих подобные рекомендации нереальными [35]. Среди них:

- увеличение стоимости программ в 2-4 раза;

- возможность индуцирования рака вследствие частого облучения ткани молочной железы;

- психологические проблемы, связанные с трудностями мотивирования женщин к подобному обследованию с коротким временным интервалом.

Все перечисленное делает подобные программы раннего выявления практически нереальными.

Так как основная сложность состоит в раннем выявлении РМЖ с ВУ менее 35 дней, то для этого регулярная (с интервалом 12-24 мес.) маммография должна быть дополнена каким-либо неинвазивным, дешевым и простым методом. Таковыми могут быть физикальное обследование медперсоналом и самообследование.

Понятно, что чувствительность самообследования значительно уступает чувствительности рентгеновского исследования молочных желез. При этом средний размер опухоли, выявленной при регулярном самообследовании, равен 3.0-3,5 см. Это значительно превосходит возможный порог инициации метастазов (5-7 мм). Но так как у ряда больных, в том числе с бурным ростом первичной опухоли, метастазирование может начинаться поздно при размере первичной опухоли, равном 3-5 см, а в отдельных случаях даже больше, то для этой группы использование регулярного самообследования и физикального обследования наряду с маммографией может оказаться полезным.

До настоящего времени, однако, отсутствуют научно обоснованные данные об эффективности самсюбследования для раннего выявления РМЖ, то есть доказательство возможности снижения смертности в популяции с помощью этого метода. С целью оценки эффективности самообследования в Санкт-Петербурге и Москве с 1984 г. под эгидой Всемирной организации здравоохранения проводится рандомизированное контролируемое популяционное исследование. Однако, учитывая приведенные выше сведения о "естественной истории" РМЖ, нам представляется, что, независимо от результатов настоящего исследования, самообследование должно быть неотъемлемым компонентом любой программы скрининга РМЖ.

Таким образом, при планировании программ раннего выявления следует учитывать кинетические особенности роста РМЖ, что, несомненно, позволит оптимизировать их проведение.

Рассматриваются скорость и особенности роста рака молочной железы. Клинически "раннее" выявление опухоли с биологической точки зрения является "поздним". Скрининг с целью раннего выявления рака молочной железы, проводимый по общепринятой методике через 12-24 месяца между турами, не может гарантированно выявить опухоли с бурным ростом, которые составляют 1/4 всех раков. Поэтому, по расчетным данным, интервал между турами должен быть сокращен до 6 месяцев, что увеличит вероятность выявления бурно растущего рака размером до 1 см. Однако возможность реализации такого скрининга маловероятна по многим причинам. Поэтому целесообразно стандартный скрининг (с интервалами 12-24 месяца) дополнять другими неинвазивными методами обследования.

SUMMARY

Growth rate and growth characteristics of breast cancer are discussed here. Clinically "early" revealing of tumor is "late" from biological viewpoint. Screening which is carried out for early revealing of breast cancer according to commonly used procedure at 12-24 months, interval cannot ensuredly reveal tumors having . rapid growth, said tumors represent 1/4 of all cancer types. That's why interval is to be reduced to 6 months according to rated data;

this fact will increase probability of revealing rapidly growing tumors having size up to 1 cm. But realization for such a screening is unlikely for many reasons. Thus it is advisable to supplement standard screening (at 12-24 months interval) by other non-invasive examination procedures.

ЛИТЕРАТУРА

1. Корман Д.Б., Багомункуева Т.В.. Крутова Т.В. и др. Пролиферативная активность клеток рака молочной железы человека. - Изв. АН СССР. Сер. биол., 1988, №5, с. 701-707.

2. Корман Д.Б. Клеточная пролиферация рака молочной железы. - Вопр. онкол. 1990, №9, с. 1027-1036.

3. Моисеенко В.M., Семиглазов В.Ф., Климашевский В.Ф., Семячкина С.О., Черномордикова М.Ф., Пожарисский К.М. Потенциальная и фактическая скорость роста рака молочной железы. - Вопр. онкол., 1991, № 2, с. 174-179.

4. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф. "Естественная история" роста рака молочной железы. - В кн.: Минимальный рак молочной железы. - СПб.: Гиппократ, 1992, с. 111-124.

5. Семиглазов В.Ф., Орлов А.А. Клиника и лечение "минимальных" форм рака молочной железы. - Вопр. онкол„ 1983. № 5. с. 26-33.

6. Семиглазов В.Ф., Орлов А.А., Кучиеру А.Г. и др. Вторичная профилактика рака молочной железы. Патогенетические подходы к профилактике и лечению гормонозависимых опухолей. Под ред. Н. Л.Напалкова и др. - Л., 1983, с. 38-44.

7. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М, Черномордикова М.Ф., Меркулов Э.В. Темп роста первичного рака молочной железы. - Вопр. онкол., 1988, №2, с. 166-170.

8. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М., Черномордикова М.Ф. Кинетика роста рака молочной железы. - Вопр. онкол., 1989, № 3. с. 288-293.

9. Семиглазов В. Ф., Веснин А.Г, Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы. - СПб.: Гиппократ. 1992, 240 с.

10. Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М. Выявление опухолей молочной железы. - В кн.: Минимальный рак молочной железы. - СПб.: Гиппократ, 1992, с. 77-07.

11. Эмануэль Н.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. - М.: Наука, 1977, 419 с.

12. Andersen J., Nielsen M., Jensen J. Essential histological findings in the female breast at autopsy. - Early Breast Cancer. Ed. by J.Zander and J.Battzer. - Веrlin et c.: Springer-Verlag, 1985, p. 52-63.

1З. Arnerlov С., Emdin S., Lundgren B. et al. Breast carcinoma growth rate described by mammographic doubling time and S-phase fraction. - Cancer (Phitad.), 1992, vol. 70, № 7. p. 1928-1934.

14. Arnerlov C., Emdin S., Lundgren В., Roos G., Soderstrom J., Bjersing L, Norberg C., Angquist K. Mammographic growth rate, DNA ploidy and S-phase fraction analysis in breast carcinoma. - Cancer (Philad.), 1992, vol. 70, №7, p. 1935-1942.

15. Ashton-Key M., Campbell J., Rew D. et al. The histochemical evaluation of proliferation in breast carcinomas labeled in vivo with bromdioxyuridine. - The Breast, 1993, vol. 2, p. 42-47.

16. Bloom H., Richardson W., Harries E. Natural history of untreated breast cancer (1805-1933). - Br. Mod. J., 7962, vol. 2. p. 213-221.

17. Brinkley D., Haybittle J. The curability of breast cancer. - Lancet, 1975, № 7925, p. 95-97.

18. Chamberlain J. An insurance policy to reduce the risk of dying from breast cancer. - Clinical Radiology, 1989, vol. 40, p. 1-3.

19. Colette H., Day N., Rombach J., de Waard F. Evaluation of screening for breast cancer in a non-randomized study (The DOM-project) by means of a case-control study. - Lancet, 1984. June 2, p. 1224-1226.

20. Collins V., Laeffler R., Tivey H. Observations on growth rates of human tumors, - Amer. J. Roentgenol., 1956, vol. 76, №5, p. 988-1000.

21. Day N., Baines C., Chamberlain J., Hakama M., Miller A., Prorok P. UICC project on screening for cancer: report of the workshop on screening for breast cancer. - Int. J. Cancer, 1986, vol. 38, p. 303-308.

22. Edy D. Screening for breast cancer, - Annals of internal Medicine, 1989, vol. 111, p. 389-399.

23. Fink D. Cancer detection: Check-up guidelines. - Clinical Oncology. Ed. by A.Holleb et al. - N.Y.: Amer. Cancer Soc., 1991, p. 153-176.

24. Fisher В. What is early breast cancer. - Early Breast Cancer. Ed. by J. Zander and J. Baltzer. - Berlin etc.: Springer-Verlag, 1985, p. 7-73.

25. Fournier D. Growth rate of tumors and natural life expectancy. - Clinical Trials in Early Breast Cancer. Ed. by H.Scheurlen et al. - Berlin etc.: Springer-Verlag, 1979, p. 20-27.

26 Fournier D., Weber E., Hoeffken W. et al. Growth rate of 147 mammary carcinomas. - Cancer (Philad.), 1980, vol. 45, № 8. P. 2198-2207.

27. Fournier D., Hoeffken W., Junkermann H., Bauer M., Kuhn W. Growth rate of primary mammary carcinoma and its metastases. - Early Breast Cancer. Ed. by J. Zander and J.Baltzer. - Berlin etc.: Springer-Verlag, 1985, p. 73-86.

28. Frindel E., Malaise E., Alpen E., Tubiaпа M. Kinetics of a cell population of experimental tumors. - Cancer Res., 1967, vol. 27. p. 1122-1131.

29. Galante E., Guzzon A., Gallus G. et al. Prognostic significance of the growth rate of breast cancer: preliminary evaluation on the follow-up of 196 breast cancers. - Tumori, 1981, vol. 67, p. 333-340.

30. Galante E., Gallus G., Gusson A. et al. Growth rate of primary breast cancer and prognosis: observations on a 3- to 7-years follow-up in breast cancers. - Br. J. Cancer, 1986, vol. 54, № 5, p. 833-836.

31. Goodson W., Ljung В., Waldman F. et al. In vivo measurement of breast cancer growth rate. - Arch. Surg., 1991, vol. 126, p. 1220-1224.

32. Gottardi O., Scanzi F., Zurrida S. et al. Clinical and prognostic usefulness of immunohistochemical determination of Ki67 in breast cancer. - The Breast, 1993, vol. 2, p. 33-36.

33. Henderson С., Harris J., Kinne D., Hellman S. Cancer of the breast. - Cancer. Principles and practice of oncology. Ed. by V.DeVita et al. - 3d ed. - Philadelphia: J. Lippincott Company, 1989, p. 1197.

34. Hendriks J. Population screening for breast cancer by means of mammography in Nijmegen (1975-1980). - Nijmegen, 1982.

35. Heuser L, Spratt J., Polk H. Relation between mammary cancer growth kinetics and the intervals between mammary cancer growth kinetics and the intervals between screenings. - Cancer (Philad.), 1979, vol. 43, № 3, p. 857-862.

36. Holland R., Mravunac M., Hendriks J., Bekker B. Socalled interval cancers of the breast. - Cancer (Philad.), 1982, vol. 49, № 12, p. 2527-2533.

37. Holland R., Hendriks J., Mravunac M. Mammographically occult breast cancer. - Cancer (Philad.). 1983, vol. 52, p. 1810-1819.

38. Kallioniemi O., Karkkainen A., Auvinen O. et al. DNA flow cytometric analysis indicates that many breast cancers detected in the first round of mammographic screening have a low malignant potential. - Int. J. Cancer, 1988,vol. 42, p. 697-702.

На ресурсе ELSEVIER по результатам исследований, проведенных в Эдинбурге, Бостоне, Москве и Ростове-на-Дону, опубликован обзор наиболее актуальных применений технологии микроволновой радиотермометрии в медицине. ...

Заработал новый сайт РТМ-Клиники. РТМ-Клиника организована совместно сотрудниками ООО «Фирма РЭС» и кафедры превентологии и профилактики злокачественных новообразований Российской Академии Медико-Социальной Реабилитации.Основными задачами РТМ-Клиники является продвижение ...

Лекции по микроволновой радиотермометрии традиционно прочитаны на кафедрах Радиологии РМАПО, Клинической маммологии РУДН и на заседании Международного маммологического конгресса ...

Создан прототип 22-х канального радиотермометра, технические испытания которого в апреле этого года начаты в Сеуле. ...

Фирма РЭС выступила спонсором Всероссийского конгресса «Рентгенорадиология в России. Перспективы развития», посвященного патриархам отечественной рентгенорадиологии, академику А.С.Павлову и профессору Л.Д.Линденбратену. ...